معلومة

2.9: النسخ الاحتياطية الجزيئية للعضلات - علم الأحياء

2.9: النسخ الاحتياطية الجزيئية للعضلات - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

بالنسبة للنباتات ، تختلف احتياجات الطاقة عن احتياجات الحيوانات. كيف يكون هذا ممكنا؟

الكرياتين + ATP <=> فوسفات الكرياتين + ADP

ΔG ° 'لهذا التفاعل هو +12.6 كيلوجول / مول ، مما يعكس الطاقات المذكورة أعلاه. في خلية عضلية مريحة ، يكون ATP وفيرًا و ADP منخفض ، مما يؤدي إلى رد الفعل إلى اليمين ، مما يؤدي إلى تكوين فوسفات الكرياتين. عندما يبدأ الانكماش العضلي ، تنخفض مستويات ATP وترتفع مستويات ADP. ثم ينعكس التفاعل أعلاه ويستمر في تصنيع ATP على الفور. وهكذا يعمل فوسفات الكرياتين كبطارية ، حيث يخزن الطاقة عندما تكون مستويات ATP عالية ويطلقها على الفور تقريبًا لتكوين ATP عندما تنخفض مستوياته.


2.9: النسخ الاحتياطية الجزيئية للعضلات - علم الأحياء

يتم توفير جميع المقالات المنشورة بواسطة MDPI على الفور في جميع أنحاء العالم بموجب ترخيص وصول مفتوح. لا يلزم الحصول على إذن خاص لإعادة استخدام كل أو جزء من المقالة المنشورة بواسطة MDPI ، بما في ذلك الأشكال والجداول. بالنسبة للمقالات المنشورة بموجب ترخيص Creative Common CC BY ذي الوصول المفتوح ، يمكن إعادة استخدام أي جزء من المقالة دون إذن بشرط الاستشهاد بالمقال الأصلي بوضوح.

تمثل الأوراق الرئيسية أكثر الأبحاث تقدمًا مع إمكانات كبيرة للتأثير الكبير في هذا المجال. يتم تقديم الأوراق الرئيسية بناءً على دعوة فردية أو توصية من المحررين العلميين وتخضع لمراجعة الأقران قبل النشر.

يمكن أن تكون ورقة الميزات إما مقالة بحثية أصلية ، أو دراسة بحثية جديدة جوهرية غالبًا ما تتضمن العديد من التقنيات أو المناهج ، أو ورقة مراجعة شاملة مع تحديثات موجزة ودقيقة عن آخر التقدم في المجال الذي يراجع بشكل منهجي التطورات الأكثر إثارة في العلم. المؤلفات. يوفر هذا النوع من الأوراق نظرة عامة على الاتجاهات المستقبلية للبحث أو التطبيقات الممكنة.

تستند مقالات اختيار المحرر على توصيات المحررين العلميين لمجلات MDPI من جميع أنحاء العالم. يختار المحررون عددًا صغيرًا من المقالات المنشورة مؤخرًا في المجلة والتي يعتقدون أنها ستكون مثيرة للاهتمام بشكل خاص للمؤلفين أو مهمة في هذا المجال. الهدف هو تقديم لمحة سريعة عن بعض الأعمال الأكثر إثارة المنشورة في مجالات البحث المختلفة بالمجلة.


آليات إصابة العضلات الهيكلية

تعد إصابات العضلات من أكثر الإصابات شيوعًا التي تحدث في الرياضات ، ويتراوح تواترها من 10 إلى 55٪ من جميع الإصابات التي لحقت بها. يبدو أن كل هؤلاء تقريبًا يشتملون على أربع مجموعات عضلية فقط ، وأوتار الركبة ، والعضلات المقربة ، وعضلات الفخذ ، وعضلات الساق 1. يمكن أن تكون إصابات العضلات نوع القص (حدث بسبب كدمة أو إجهاد أو تمزق) ، حيث تمزق كل من ألياف العضلات والصفيحة القاعدية وأغلفة الجسم وكذلك الشعيرات الدموية المجاورة 2 & # x020134. في النوع الآخر من الإصابة ، نخر في الموقع (أو انحلال الربيدات)، يتم نخر الأنسجة العضلية جزئيًا بينما تظل الصفيحة القاعدية والأغلفة الداخلية وكذلك الأوعية الدموية المجاورة سليمة. أكثر من 90 ٪ من جميع الإصابات الرياضية هي إما كدمات أو إجهاد ، في حين أن تمزقات العضلات هي إصابات غير شائعة في الرياضة 4. يحدث ردم العضلات عندما تتعرض العضلة لقوة ضغط خارجية ثقيلة ومفاجئة ، مثل الضربة المباشرة ، أي أن الإصابة ليست نتيجة للقوة الذاتية للتمرين نفسه. في السلالات ، تتعرض الألياف العضلية لقوة شد داخلية مفرطة. تختلف شدتها من إصابة إجهاد خفيفة جدًا مثل تأخر ظهور وجع العضلات (DOMS) إلى سلالات & # x0201creal & # x0201d ، نوع القص من إصابات العضلات ، حيث يتمزق الألياف العضلية وبنى الأنسجة الضامة المرتبطة بها بما في ذلك الأوعية الدموية. & # x0201cReal & # x0201d سلالات العضلات التي يسببها التمرين لا تختلف في استجابتها التجديدية بطريقة كبيرة عن تلك الكدمات أو التمزقات.


مقدمة

يُعرف الجهاز العصبي العضلي بأنه أحد الأنظمة الفسيولوجية الأكثر تأثراً برحلات الفضاء (Fitts et al. ، 2001). عندما تتعرض للجاذبية الصغرى للرحلات الفضائية ، فقد ثبت أن العضلات التي تم تطويرها على الأرض تظهر تغيرات في التشكل والوظيفة الانقباضية والتعبير الجيني لسلسلة الميوسين الثقيلة (MHC) (Caiozzo et al. ، 1994 Caiozzo et al. ، 1996 Criswell et al. ، 1996 Day et al.، 1995 Edgerton et al.، 1995 Fitts et al.، 2000 Harrison et al.، 2003). في الآونة الأخيرة ، تبين أن خلايا عضلات الطيور الجنينية المستزرعة تستجيب بشكل مباشر لرحلات الفضاء ، وتخضع للضمور نتيجة لانخفاض تخليق البروتين (Vandenburgh et al. ، 1999). تشير الملاحظة التي تشير إلى انخفاض مستويات معقد التوافق النسيجي الكبير بعد الرحلة بالنسبة إلى الثقافات الضابطة إلى أن العضلات النامية في الجاذبية الصغرى تعبر عن نسبة أقل من معقد التوافق النسيجي الكبير.

تفتقر خلايا العضلات المزروعة إلى التعصيب ، وهو أمر ضروري لتنمية العضلات بشكل سليم ولمنع ضمور العضلات في الجسم الحي(Szewczyk and Jacobson ، 2005). لذلك ، يلزم إجراء دراسات حول نمو العضلات أو ضمورها في الحيوانات الكاملة لتأكيد النتائج التي تم الحصول عليها من الخلايا المستنبتة. عضلات الديدان الخيطية أنواع معينة انيقة تمت دراستها على نطاق واسع ، وأظهرت تشابهًا كبيرًا مع عضلات الفقاريات. العضلات الرئيسية في C. ايليجانس هي جدار الجسم وعضلات البلعوم (إبشتاين وآخرون ، 1974). تشبه عضلات جدار الجسم العضلات الهيكلية للفقاريات ووظائفها تسمح بالحركة. في عضلات جدار الجسم ، يبدو أن تكوين العضل يتحكم فيه عامل النسخ الحلزوني الحلزوني الحلزوني HLH-1 (Chen et al. ، 1994 Krause ، 1995) ، والذي يتحكم في التعبير عن اثنين من الأشكال الإسوية MHC [MHC A و B المشفرة بواسطة ميو 3 و un-54، على التوالي (Dibb et al. ، 1985 Epstein et al. ، 1974 Karn et al. ، 1983 MacLeod et al. ، 1981 Miller et al. ، 1986)]. تعمل عضلات البلعوم بشكل إيقاعي في التغذية وربما الدورة الدموية الكاذبة. وهي مناظرة لعضلة القلب لدى الفقاريات ، وتحتوي على شكلين إسويين معقد التوافق النسيجي الكبير [MHC C و D ، مشفران بواسطة ميو 2 و ميو -1، على التوالي (Ardizzi and Epstein، 1987 Miller et al.، 1986)]. في تطوير عضلة البلعوم ، يبدو أن هذه MHCs منظمة من خلال العمل التعاوني لعوامل النسخ PEB-1 و PHA-4 و CEH-22 (Gaudet and Mango، 2002 Kalb et al.، 2002 Okkema and Fire، 1994 Okkema et al. ، 1997). تنظيم النسخ C. ايليجانس تشبه جينات الميوسين في كثير من النواحي تلك الموجودة في الفقاريات. ومع ذلك ، يحتوي جدار الجسم والعضلات البلعومية أيضًا على بروتين باراميوسين الأساسي اللافقاري المشفر بواسطة un-15 (إبستين وآخرون ، 1985 كاجاوا وآخرون ، 1989). سمحت أوجه التشابه الواسعة مع عضلات الثدييات C. ايليجانس سيتم تطويره كنموذج حيواني صغير لدراسات عدد من أنواع ضمور العضلات ، بما في ذلك ضمور العضلات (Grisoni et al. ، 2002) ، والجوع (Zdinak وآخرون ، 1997) ، وإزالة التعصيب (Szewczyk et al. ، 2000) ، وتغيرات عامل النمو (Szewczyk and Jacobson ، 2003) ، والشيخوخة (Fisher ، 2004) والوظيفة المتغيرة لمرافقي الميوسين (Hoppe et al. ، 2004). C. ايليجانس تم تطويره أيضًا كنموذج لدراسات تأثيرات رحلات الفضاء على علم وظائف الأعضاء (Hartman et al. ، 2001 Nelson et al. ، 1994a Nelson et al. ، 1994b). في هذه الدراسة ، قمنا باستخدام الفضاء الجوي C. ايليجانس لتأكيد وتوسيع النتائج التي تم التوصل إليها مع خلايا عضلات الطيور الجنينية المستزرعة.

في هذا التقرير نوضح أن عضلات C. ايليجانس التي تطورت في الفضاء ، خلال مهمة DELTA التابعة لوكالة الفضاء الأوروبية (ESA) ، أظهرت انخفاضًا في التعبير عن عوامل النسخ التي تتحكم في كل من جدار الجسم وتكوين عضلات البلعوم بالإضافة إلى انخفاض التعبير عن MHCs الخاصة بالعضلات. توضح هذه النتائج أن التغييرات التي لوحظت سابقًا في نمو خلايا عضلات الطيور الجنينية في الفضاء تحدث أيضًا في الجسم الحي في الديدان الخيطيةه جيم ايليجانس. تشير نتائجنا إلى أن تعبير MHC المتغير هو استجابة جزيئية محفوظة للغاية لرحلات الفضاء ويمكن دراستها في كائنات نموذج وراثي صغير. علاوة على ذلك ، فإن انخفاض تخليق البروتين في تطوير العضلات يعني أنه ، في الفضاء ، قد يكون الانخفاض في إصلاح العضلات وإعادة تشكيلها أساس جزء على الأقل من ضمور العضلات الناجم عن رحلات الفضاء.


نقاش

على الرغم من قياس الكتلة الجزيئية التيتين ومحتوى الكولاجين ونسب معقد التوافق النسيجي الكبير في عضلات قليلة من العديد من الأنواع الحيوانية ، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل نسبيًا عن أدوارها وإسهاماتها النسبية في عضلات الهيكل العظمي البشري. بحثت هذه الدراسة في الموضوعات التنظيمية لهذه المعايير عبر جسم الإنسان. قمنا بأخذ عينات من 100 عضلة في جميع أنحاء الجسم باستثناء عضلات الرأس والرقبة وأجزاء داخلية من القدم. هناك عدد قليل جدًا من دراسات العضلات البشرية ذات أحجام عينة تزيد عن 500 ، ومعظمها وصفية (Gaudy et al. ، 2001) أو تستخدم تقنيات غير جراحية (Kawakami et al. ، 2006). حجم عيّنتنا البالغ 599 هو أكبر دراسة تشريح للعضلات البشرية. علاوة على ذلك ، تم إجراء دراسات كبيرة أخرى بشكل عام على مجموعة صغيرة من العضلات عبر عدد كبير من السكان ، تشير دراستنا إلى بيانات من العديد من العضلات عبر عدد قليل من الأفراد. يعكس هذا الاختلاف في الأهداف - في حين أن الدراسات الأخرى تحاول عادةً الحصول على معلومات دقيقة للغاية حول بعض العضلات ، كان هدفنا هو الحصول على معلومات عامة حول مجموعة واسعة من العضلات. وبالتالي ، فإن البيانات الواردة هنا تمثل دراسة قوية للعضلات البشرية بهدف فريد.

(أ) الكتلة الجزيئية التيتين ، (ب) محتوى الكولاجين و (ج) نسبة توزيع معقد التوافق النسيجي الكبير في العضلات ذات الوظائف المختلفة. في بعض الحالات ، توجد فروق ذات دلالة إحصائية عبر العضلات ذات الوظائف المختلفة ولكن الاتجاهات المترابطة بين المعلمات الجزيئية المختلفة أقل وضوحًا مما في الشكل 1. الاختصارات: Ab ، الاختطاف IR ، الدوران الداخلي Fl ، الانثناء السابق ، التمديد Ad ، التقريب ER ، الدوران الخارجي .

(أ) الكتلة الجزيئية التيتين ، (ب) محتوى الكولاجين و (ج) نسبة توزيع معقد التوافق النسيجي الكبير في العضلات ذات الوظائف المختلفة. في بعض الحالات ، توجد فروق ذات دلالة إحصائية عبر العضلات ذات الوظائف المختلفة ولكن الاتجاهات المترابطة بين المعلمات الجزيئية المختلفة أقل وضوحًا مما في الشكل 1. الاختصارات: Ab ، الاختطاف IR ، الدوران الداخلي Fl ، الانثناء السابق ، التمديد Ad ، التقريب ER ، الدوران الخارجي .

تنوع العضلات الهيكلية

تراوحت الكتلة الجزيئية لـ Titin من 3.4 إلى 4.1 MDa في العينة التجريبية ، مما يعني أن الكتلة الجزيئية titin للعضلات الفردية تراوحت من 3.6 إلى 3.8 MDa. قبل هذه الدراسة ، كان من المعروف أن titins العضلات البشرية تتراوح في الحجم من. هو 4.2 MDa (Bang et al. ، 2001). تتوسع البيانات الواردة هنا بشكل كبير في تنوع الحجم المعروف للكتلة الجزيئية التيتين في العضلات الهيكلية البشرية. في الواقع ، 48 من أصل 100 عضلة قيد الدراسة بها كتل جزيئية من التيتين تزيد عن 3.70 MDa. عند النظر إليه في سياق متوسط ​​البروتينات حقيقية النواة ، يبدو هذا التنوع في الحجم كبيرًا - تقريبًا بحجم 3.5-4 بروتينات بشرية (Brocchieri and Karlin ، 2005). ومع ذلك ، يمكن أيضًا اعتبار هذا التباين صغيرًا ، حيث إنه يمثل ∼5 ٪ فقط من إجمالي كتلة التيتين. علاوة على ذلك ، فإن التباين داخل عضلة واحدة (متوسط ​​sd لكل عضلة = 47 كيلو دالتون) على قدم المساواة مع التباين في إجمالي عينة السكان (إجمالي sd لجميع العينات = 69 كيلو دالتون) ، مما يدل بوضوح على أن الكتلة الجزيئية التيتين منظمة بإحكام . تظهر أنماط تباين مماثلة في محتوى الكولاجين (متوسط ​​sd لبيانات تحويل السجل = 0.18 ، إجمالي sd = 0.22) ونسبة MHC (MHC-1 متوسط ​​sd = 17.4٪ ، إجمالي sd = 20.9٪ MHC-2A متوسط ​​sd = 10.6٪ ، إجمالي sd = 13.1٪ MHC-2X متوسط ​​sd = 9.8٪ ، إجمالي sd = 11.3٪). Titin لديه أصغر متوسط ​​sd: إجمالي sd النسبة ، مما يشير إلى أنه من بين هذه الخصائص ، هو الأكثر تحديدًا لكل عضلة. ومع ذلك ، فإن التشابه بين متوسط ​​sd. و sd. من مجموع سكان العينة لكل عامل تم قياسه يعني أنه من المحتمل عدم وجود تباين كافٍ في أي من هذه المعلمات لتفسير درجات التباين الأكبر الملحوظة في القياسات الفسيولوجية بشكل كامل. من المحتمل أن تكون الاعتبارات الهيكلية مثل بنية العضلات أكثر تنبؤًا بوظيفة العضلات.

العلاقات بين الكتلة الجزيئية titin و (A) النسبة المئوية MHC-1 ، (B) النسبة المئوية MHC-2A ، (C) النسبة المئوية MHC-2X و (D) محتوى الكولاجين. الخطوط المتقطعة هي نتائج انحدار خطي تم تحويل بيانات محتوى الكولاجين (ميكروغرام مجم -1) لأنه يجب توزيع البيانات المتغيرة المستقلة بشكل طبيعي لتحليل الانحدار الخطي. لاحظ الارتباط السلبي الكبير بين كتلة التيتين والنسبة المئوية لـ MHC-1 ، وهو عكس ما تم الإبلاغ عنه في عضلات الأرانب (برادو وآخرون ، 2005).

العلاقات بين الكتلة الجزيئية titin و (A) النسبة المئوية MHC-1 ، (B) النسبة المئوية MHC-2A ، (C) النسبة المئوية MHC-2X و (D) محتوى الكولاجين. الخطوط المتقطعة هي نتائج انحدار خطي تم تحويل بيانات محتوى الكولاجين (ميكروغرام مجم -1) لأنه يجب توزيع البيانات المتغيرة المستقلة بشكل طبيعي لتحليل الانحدار الخطي. لاحظ الارتباط السلبي الكبير بين كتلة التيتين والنسبة المئوية MHC-1 ، وهو عكس ذلك الذي تم الإبلاغ عنه في عضلات الأرانب (Prado et al. ، 2005).

اتجاهات التجميع

عندما تم تجميع العضلات حسب المنطقة التشريحية ، وظيفة العضلات ، الجاذبية المضادة عكس وظيفة غير مضادة للجاذبية ، أو مفردة عكس تقاطعات مشتركة متعددة ، لوحظت الأنماط الأكثر لفتًا للانتباه في تجمعات المنطقة التشريحية (الشكل 1). في الأطراف العلوية والسفلية ، انخفضت الكتلة الجزيئية التيتين ومحتوى الكولاجين من البعيدة إلى القريبة (باستثناء كولاجين الكتف) ، وزادت مرة أخرى للعضلات المحورية.

عند النظر في سياق التوتر السلبي ، تتنبأ قيم التيتين والكولاجين بتأثيرات معاكسة. عندما تتم مناقشة titin باعتباره زنبركًا جزيئيًا مسؤولاً عن تطور التوتر السلبي في الخلية العضلية (جرانزييه وإيرفينج ، 1995) ، يُعتقد أن مستويات الصلابة المختلفة له تنشأ عن التضفير التفاضلي لجين تيتين واحد (Labeit and Kolmerer ، 1995) ، مما يؤدي إلى أشكال إسوية أطول وأكثر توافقًا تؤدي إلى انخفاض التوتر السلبي بينما تكون الأشكال الإسوية الأقصر أكثر صلابة وتنتج توترًا سلبيًا أعلى (Horowits ، 1992 Wang et al. ، 1991). وبالتالي فإن الاتجاه في الكتلة الجزيئية titin يشير إلى أن التوتر السلبي يجب أن يكون منخفضًا في العضلات البعيدة ومرتفعًا في العضلات القريبة. ومع ذلك ، يرتبط زيادة محتوى الكولاجين بزيادة التوتر السلبي ، وبالتالي تشير بياناتنا إلى أن التوتر السلبي سيكون مرتفعًا في العضلات البعيدة ومنخفضًا في العضلات القريبة. تشير بياناتنا أيضًا إلى أنه ، من الناحية الفسيولوجية ، قد لا يكون دور التيتين هو تحمل غالبية التوتر السلبي لأن العضلات البعيدة ، بناءً على الكتلة الجزيئية التيتين ، يجب أن تكون أكثر توافقًا. لذلك ندعي أن تغير حجم التيتين من المحتمل أن يكون له دور فسيولوجي مختلف ، ومن المحتمل أن يعمل على "ضبط" قدرة النقل الميكانيكي للبروتين. لوحظ وجود علاقة مماثلة بين حجم التيتين ومحتوى الكولاجين في عضلة القلب ، مما يشير إلى أن تصلب (زيادة التوتر السلبي) لعضلة القلب قد يحدث بشكل مستقل عن مساهمات التيتين في التوتر السلبي (Neagoe et al. ، 2002).

من المهم أن نلاحظ أن معظم الدراسات السابقة لدور التيتين في تصلب العضلات السلبي قد أجريت باستخدام ألياف مفردة أو حتى ألياف عضلية (برادو وآخرون ، 2005 هورويتس ، 1992 جولابودي ولين ، 2009 جرانزييه وإيرفينج ، 1995). أفادت مراجعة حديثة تلخص العديد من الدراسات التي تحجمت من الألياف المفردة إلى حزم الألياف (وبالتالي إضافة مصفوفة خارج الخلية ، ECM) ، أن المعامل تغير بعوامل تتراوح من أقل من 1 إلى ما يصل إلى 16 ضعفًا (جيليس وليبر ، 2011). يشير هذا إلى نقطتين رئيسيتين: يساهم كل من titin و ECM في التوتر السلبي ، وتختلف المساهمات النسبية بين العضلات. كان من الممكن اتخاذ خطوات نحو حل المشكلة الأخيرة في هذه الدراسة من خلال إجراء تجارب شد سلبي مماثلة على الخزعات ولكن نظرًا لعدم معرفة تأثير وقت ما بعد الوفاة على التوتر السلبي ، لم يتم إجراء هذه التجارب.

مقارنة نسب معقد التوافق النسيجي الكبير لكل مجموعة عضلية وظيفية في الأطراف السفلية. لاحظ أنه في كل مفصل من الأطراف السفلية توجد اختلافات بين الثنيات والباسطات عكس تلك التي تظهر في الطرف الخلفي للفأر (Eng et al. ، 2008).

مقارنة نسب معقد التوافق النسيجي الكبير لكل مجموعة عضلية وظيفية في الأطراف السفلية. لاحظ أنه في كل مفصل من الأطراف السفلية توجد اختلافات بين الثنيات والباسطات عكس تلك التي تظهر في الطرف الخلفي للفأر (Eng et al. ، 2008).

بالإضافة إلى الاتجاهات التي لوحظت لمحتوى التيتين والكولاجين ، لوحظت اختلافات في محتوى معقد التوافق النسيجي الكبير عبر مناطق مختلفة من الجسم. هناك العديد من المبادئ التنظيمية المحتملة التي يمكن أن تأخذ في الحسبان الاتجاهات التي لوحظت ، ونحن نقدم أحد هذه التفسيرات هنا ولكن من المهم ملاحظة أن هذا مجرد واحد من العديد من التفسيرات القابلة للتطبيق للبيانات. قد تعكس هذه الاتجاهات مزيجًا من أهمية التحكم في المحرك ومقاومة التعب. العضلات التي تحتوي على نسبة مئوية أعلى من MHC-1 تكون عمومًا أكثر مقاومة للإرهاق بسبب الاعتماد على الفسفرة المؤكسدة لإنتاج الطاقة ، بدلاً من التحلل السكري. بالإضافة إلى ذلك ، تتكون وحدات المحرك البطيء عمومًا من محاور صغيرة تعصب أليافًا قليلة ، بينما يكون العكس صحيحًا للوحدات الحركية السريعة. قد يعكس المحتوى العالي من MHC-1 لعضلات اليد بالتالي أهمية البراعة اليدوية الدقيقة. ومع ذلك ، يجب زيادة البراعة من خلال مجموعة جيدة من الحركة وقدرة إنتاج القوة لتعظيم فائدتها. ترتبط هذه المعلمات بطول الألياف العضلية ومنطقة المقطع العرضي الفسيولوجي (PCSA) ، على التوالي. يسمح حجم العضد المضاد بوضع العضلات بأطوال ألياف و PCSAs كبيرة بما يكفي لتوفير انحراف وقوة كافية في المفاصل الرقمية والرسغية ، مما يعزز البراعة الذاتية لليد. تشير الكميات المنخفضة من الميوسين البطيء الموجود في هذه العضلات إلى أن إنتاج القوة له الأولوية على مقاومة التعب وأن التحكم الحركي لعضلات الساعد لا يحتاج إلى التنظيم بدقة مثل تلك الموجودة في اليد. يتم تضخيم هذا الاتجاه المتمثل في انخفاض النسبة المئوية لـ MHC-1 في العضلات ذات أطوال الألياف الكبيرة والألياف في العضد ثم عكسها في عضلات الكتف. قد يكون هذا بسبب أن الكتف مسؤول عن وضع اليد بدقة في مساحة ثلاثية الأبعاد مع دعم وزن العضد ومضاد العضد ، حيث تعتبر مقاومة التعب والتحكم الجيد في المحرك أمرًا بالغ الأهمية. النسبة المئوية لعضلات الهيكل العظمي المحوري والأطراف السفلية MHC-1 أعلى من معظم مناطق الأطراف العلوية. يتم تنشيط العديد من هذه العضلات بشكل متكرر بسبب وظيفتها الوضعية والداعمة ، لذا فإن النسبة العالية من MHC-1 من المحتمل أن تكون انعكاسًا لأهمية مقاومة التعب لهذه المجموعات العضلية.

تيتين كعامل تنبؤي

عندما تم تجميعها حسب المنطقة التشريحية أو الوظيفة ، أظهر DFA أن التيتين كان العامل الأفضل في التمييز بين المجموعات المختلفة. كشفت DFA أيضًا أن النسبة المئوية لمحتوى MHC-2X ومحتوى الكولاجين هما العاملان الأفضل في توقع الجاذبية المضادة عكس وظيفة غير مضادة للجاذبية وحيدة عكس معابر متعددة مشتركة ، على التوالي. ومع ذلك ، فإن استخدام هاتين المعلمتين يصنف بشكل صحيح 54.8٪ من العضلات ، وهو بالكاد أفضل من التصنيف الصحيح بنسبة 50٪ الذي يمكن توقعه بناءً على الصدفة العشوائية. لذلك ، لا نشعر أن الاستنتاجات المبنية على هذه النتائج قوية جدًا أو تنبؤية للوظيفة. ترجع القدرة التمييزية العالية جدًا للتيتين جزئيًا إلى تباينه المنخفض داخل عضلة معينة [متوسط ​​معامل الكتلة الجزيئية للتباين (CV) للعضلات الفردية = 1 ٪] ، وهو أقل بكثير من بيانات محتوى معقد التوافق النسيجي الكبير أو الكولاجين ( متوسط ​​السيرة الذاتية 28٪ لـ MHC-1 و 44٪ لمحتوى الكولاجين). يشير اكتشاف أن الكتلة الجزيئية التيتين هي مؤشر جيد على الموقع التشريحي أو وظيفة العضلات إلى أن قدرة النقل الميكانيكي للتيتين (إلى الحد الذي تعتمد فيه على الكتلة الجزيئية) خاصة بالعضلات. ليس هناك شك في أن titin يمكن أن يعمل كمحول ميكانيكي (Lange et al. ، 2005) ولكن الطبيعة الجزيئية الدقيقة أو حتى نطاقات البروتين الفرعية المسؤولة عن النقل الميكانيكي لم يتم تحديدها جيدًا بعد.

مقارنة مع الثدييات الأخرى

كثيرا ما تستخدم الحيوانات كنماذج لفهم فسيولوجيا الإنسان بشكل أفضل. وبالتالي ، كان من المناسب دراسة الاتجاهات التي لوحظت في النظم الحيوانية وتحديد ما إذا كانت توجد اتجاهات مماثلة في البشر. يعد فهم كيفية اختلاف علم وظائف الأعضاء بين البشر والثدييات الأخرى أمرًا مهمًا من حيث معرفة كيفية تفسير الدراسات على الحيوانات بشكل صحيح.

وجدت دراسة سابقة فحصت المعلمات المماثلة في الطرف الخلفي للجرذ أن الانحناءات الأخمصية كانت "أبطأ" من المنعطفات الظهرية ، وتعزو ذلك إلى وظيفة الجاذبية الأكبر للثنيات الأخمصية (Eng et al. ، 2008). ومع ذلك ، وجدنا أنه ، في المتوسط ​​، كانت عضلات الظهر البشرية أبطأ ، على الرغم من أن هذه العلاقة لم تكن ذات دلالة إحصائية (ص= 0.10 ، 1 – β = 0.37). علاوة على ذلك ، وجدنا علاقات معاكسة في كل مفصل في الطرف السفلي [الشكل. 4 cf. تين. 4 من المهندس وآخرون. (المهندس وآخرون ، 2008)]. من المحتمل أن ترجع الاختلافات عبر الكاحل إلى حقيقة أن القوارض تتدحرج بينما البشر هم من أخمص القدمين. قد ترجع الاختلافات عبر الركبة إلى حقيقة أن نشاط الباسطة لركبة الجرذ أعلى نسبيًا من نشاط الإنسان لأن نمط مشيته يعتمد على ركبة أكثر انثناءًا مقارنة بالبشر.

بالإضافة إلى ذلك ، اقترح العمل السابق في الأرانب أنه قد يكون هناك رابط بين أنظمة تطوير التوتر النشط والسلبي ، كما لوحظ في العلاقة بين الكتلة الجزيئية التيتين والنسبة المئوية MHC-1 (برادو وآخرون ، 2005). ومع ذلك ، عبر مجتمع دراستنا البشرية ، لاحظنا وجود علاقة معاكسة لتلك التي تم الإبلاغ عنها لعضلة الأرانب [الشكل. 3A راجع. التينان 7 أ و 7 د من برادو وآخرون. (برادو وآخرون ، 2005)]. لذلك ، يبدو أنه في حالة وجود أي تفاعل بين أنظمة إنتاج التوتر النشط والسلبي ، فإن طبيعة هذا التفاعل تختلف اختلافًا جوهريًا في الإنسان. عكس أنظمة عضلات الأرانب.

محددات

على الرغم من الاهتمام الكبير الذي يتم اتخاذه أثناء تصميم الدراسة والتنفيذ التجريبي ، إلا أن هذه الدراسة لها العديد من القيود. نحن نفهم أن القيم التي تم الحصول عليها في فحوصاتنا لا تمثل عامة السكان. بدلا من ذلك ، هم الأكثر تمثيلا للسكان القوقازيين المسنين الذين يعيشون في مينيسوتا في المنطقة المحيطة بمينيابوليس.

من الصعب للغاية الحصول على خزعات من عضلات متعددة من متبرعين لم يتوفوا. بالإضافة إلى ذلك ، يتم إعطاء الأولوية لمعظم المتبرعين بالأنسجة المتوفين الشباب الأصحاء للتبرع بالأعضاء والأنسجة من أجل الزراعة. علاوة على ذلك ، فإن القيود الزمنية الناتجة عن التدهور السريع للتيتين بعد الوفاة تعني أن الغالبية العظمى من المتبرعين المؤهلين لدراستنا كانوا في سن متقدمة. تمت دراسة آثار الشيخوخة على توزيع الشكل الإسوي معقد التوافق النسيجي الكبير في البشر (Lexell et al. ، 1983 Lexell ، 1995 Lexell et al. ، 1988 Larsson ، 1983) والقوارض (Caccia et al. ، 1979 Kanda and Hashizume ، 1989 Kadhiresan et al. . ، 1996). من المفهوم أن الشيخوخة تؤدي إلى فقدان الألياف (Lexell et al. ، 1988) وانخفاض في عدد الألياف من النوع الثاني / النوع الأول (Caccia et al. ، 1979 Larsson ، 1983 Kanda and Hashizume ، 1989) ونسبة مساحة الألياف (Larsson، 1983 Arbanas et al.، 2010) يبدو أن إعادة تشكيل الوحدات الحركية المرتبطة بالعمر تتضمن إزالة الألياف السريعة مع إعادة التعصب من الأعصاب التي تعصب الألياف البطيئة (Kadhiresan et al. ، 1996). وبالتالي فإننا نتوقع أن تنحرف النسب المئوية لـ MHC في مجتمع دراستنا نحو كميات أعلى من MHC-1. أبلغت دراسة حديثة باستخدام نفس طريقة تحديد MHC عن قيم ∼30 ٪ من MHC-1 لكل من عضلات gracilis و semitendinosus في مجموعة من الأطفال العاديين بمتوسط ​​عمر 16 (Smith et al. ، 2011). للمقارنة ، كانت النسبة المئوية لـ MHC-1 في هذه الدراسة لـ gracilis و semitendinosus 65.5 ± 8.5٪ و 60.5 ± 9.3٪ على التوالي. ومع ذلك ، فإن تركيز دراستنا يعطي أولوية أعلى لقيم MHC النسبية بين العضلات ، وليس بين الناس. في حين أنه قد يكون من الممكن أن يحدث "تباطؤ" العضلات مع التقدم في العمر بشكل تفاضلي بين العضلات (مما يحد من تطبيق استنتاجاتنا) ، فإن نقص الدراسات التي تبحث في مناطق عضلية متعددة يجعل من المستحيل معالجة هذا القلق بشكل مناسب.

يتم ترميز جميع البروتينات MHC-1 و -2A و -2X بواسطة جينات مختلفة في الجينوم البشري. هذا يختلف عن titin ، الذي يتم ترميزه بواسطة جين واحد ، يُعتقد عمومًا أن الأشكال الإسوية المختلفة تنشأ كمنتجات للربط البديل (Labeit and Kolmerer ، 1995). بسبب هذا الاختلاف ، يمكن أن يؤدي تنظيم أو تقليل تنظيم جين واحد إلى تعديل توزيع الشكل الإسوي لـ MHC داخل العضلة ولكن لن يؤثر على الكتلة الجزيئية التيتين. العوامل التي تتحكم في درجة التضفير (وبالتالي الكتلة الجزيئية التيتين) ليست معروفة بعد ومن المرجح أن تكون أكثر تعقيدًا من التغيرات في مستويات التعبير الجيني. لذلك ، من المتوقع أن تكون تأثيرات العمر على الكتلة الجزيئية التيتين أقل دراماتيكية من تغيرات نسبة معقد التوافق النسيجي الكبير ما لم تكن فروق الكتلة الجزيئية للتيتين حساسة للتغيرات اللاجينية. دراسة سميث وآخرون. (سميث وآخرون ، 2011) أبلغت عن كتل جزيئية تيتين لم تكن مختلفة بشكل كبير عن تلك التي تم الإبلاغ عنها في دراستنا (gracilis: ص= 0.20، 1 – β = 0.52 نصف وترية: ص= 0.07، 1 – β = 0.52) ، مما يعني أن تأثيرات العمر على الكتلة الجزيئية التيتين صغيرة.

قيد آخر مهم هو حجم العينة لدينا. على الرغم من أن ستة متبرعين يمكن اعتبارهم عينة صغيرة من السكان ، إلا أن تركيز الدراسة كان على إيجاد اتجاهات في التنظيم العام للعضلات البشرية ، وليس بالضرورة للحصول على بيانات تمثّل تمامًا متوسط ​​عدد السكان. لذلك كنا مهتمين أكثر بالقيم النسبية بين العضلات ونعتقد أن مجتمع دراستنا كان كبيرًا بما يكفي لتحقيق أهدافنا في إيجاد الاتجاهات التنظيمية.

هناك بعض جوانب التنفيذ التجريبي التي تستحق المناقشة أيضًا. تم أخذ عينات من كل عضلة في مكان واحد ، واعتبرت هذه الخزعة ممثلة للعضلة بأكملها ، وبالتالي بافتراض أن التباين الإقليمي داخل العضلة أصغر من الاختلاف بين العضلات. يتم دعم هذا الافتراض من خلال العمل السابق في قرود الريسوس ، حيث تبين أن التباين في النسبة المئوية لنوع الألياف بين الأشخاص أكبر بكثير من التباين بين الخزعات داخل العضلة في موضوع واحد (Roy et al. ، 1991) ، وفي العضلات الشوكية البشرية ، حيث كان توزيع نوع الألياف مستقلاً عن عمق الخزعة (Regev et al. ، 2010).

ومع ذلك ، حتى لو كانت خزعة واحدة تمثل العضلة بأكملها ، فقد تم اعتبار كل عضلة متكافئة في تحليلنا. قد يكون لهذا تأثير مربك ، حيث قد يتم تمثيل العضلات الصغيرة بشكل مفرط في تحليلنا. كان من الممكن تخفيف هذا التأثير عن طريق تطبيع الكتلة العضلية أو PCSA ، وهي المعلمة العضلية الوحيدة المعروفة التي ترتبط ارتباطًا مباشرًا بإنتاج القوة القصوى (باول وآخرون ، 1984). ومع ذلك ، فإن PCSA والكتلة العضلية تختلف كثيرًا عبر مناطق مختلفة من الجسم أكثر من الكتلة الجزيئية التيتين أو محتوى الكولاجين أو توزيع معقد التوافق النسيجي الكبير. معاملات التباين عبر مناطق تشريحية مختلفة هي 71٪ لـ PCSA و 87٪ لكتلة العضلات [84 عضلة في الاعتبار (Jacobson et al.، 1992 Delp et al.، 2001 Brown et al.، 2011 Peterson and Rayan، 2011 Lieber، 2010 )]. عند مقارنتها بالسيرة الذاتية البالغة 1٪ للكتلة الجزيئية التيتين ، و 18٪ لمحتوى الكولاجين و 14٪ بالنسبة المئوية MHC-1 ، يتضح أن نتائج تطبيع البيانات من الخزعات إلى PCSA (أو كتلة العضلات) تعكس بشكل أساسي الاختلافات في المتوسط PCSA (أو متوسط ​​كتلة العضلات) بين مناطق الجسم المختلفة بدلاً من تقديم نظرة ثاقبة فيما يتعلق بالكتلة الجزيئية النسبية للتيتين ، ومحتوى الكولاجين وتوزيع معقد التوافق النسيجي الكبير في جميع أنحاء الجسم.

القيد النهائي هو مسألة التصنيف. بضرورة الافتراضات التي تكمن وراء تحليلاتنا الإحصائية ، كان لابد من وضع كل عضلة في فئة واحدة على الرغم من الحقيقة الفسيولوجية بأن العديد من العضلات لها وظائف متعددة أو يمكن اعتبارها موجودة في مواقع متعددة. تم تصنيف العضلات وفقًا لوظيفتها الأساسية وموقعها بأفضل ما في وسعنا (تتوفر قائمة كاملة في جدول المواد التكميلية S1). نحن ندرك أن هذا نظام غير كامل ولكننا نشعر أنه ضروري لتقليل البيانات إلى مجموعات يمكن إدارتها.


عادةً ما تُعقد فصول معمل الفيزياء الحيوية فقط خلال الأسابيع الأولى من عطلة الفصل الصيفي. يتم تنظيمها بطريقة متتالية وبناء المهارات العملية خطوة بخطوة:

معمل BP فئة 1 (بعض الأمثلة):

  • الهياكل الجزيئية والأطياف الاهتزازية بالطرق الكيميائية الكمومية (تافان)
  • تقاس رابطة الأبتامر-الثرومبين بالحرارة الحرارية (براون)
  • FCS (R & aumldler)

BP Lab Class 2 (بعض الأمثلة):

  • جزيء واحد فريت وتقاطع عطلة (تينيفيلد)
  • مطيافية الأشعة تحت الحمراء (Zinth)
  • DNA Origami (Liedl)

BP Lab Class 3 (بعض الأمثلة):


مراجع

Babjuk M ، و Burger M ، و Comperat EM ، و Gontero P ، و Mostafid AH ، و Palou J ، و van Rhijn BWG ، و Roupret M ، و Shariat SF ، و Sylvester R ، et al. إرشادات الجمعية الأوروبية لجراحة المسالك البولية بشأن سرطان المثانة غير الغازي للعضلات (TaT1 والسرطان في الموقع) - تحديث 2019. يورو أورول. 201976: 639-57.

Roupret M و Babjuk M و Comperat E و Zigeuner R و Sylvester RJ و Burger M و Cowan NC و Gontero P و BWG VR و Mostafid AH وآخرون. إرشادات الجمعية الأوروبية لجراحة المسالك البولية بشأن سرطان المسالك البولية العلوية: تحديث 2017. يورو أورول. 201873: 111-22.

Leow JJ، Chong KT، Chang SL، Bellmunt J. سرطان المسالك البولية العلوي: كيان مرض مختلف من حيث الإدارة. فتح ESMO. 20161: e000126.

Moss TJ و Qi Y و Xi L و Peng B و Kim TB و Ezzedine NE و Mosqueda ME و Guo CC و Czerniak BA و Ittmann M وآخرون. التوصيف الجيني الشامل لسرطان المسالك البولية العلوية. يورو أورول. 201772: 641-9.

Robinson BD و Vlachostergios PJ و Bhinder B و Liu W و Li K و Moss TJ و Bareja R و Park K و Tavassoli P و Cyrta J وآخرون. يحتوي سرطان المسالك البولية العلوية على سياق مستنفد لخلايا T اللمعية الحليمية وإشارات FGFR3 النشطة. نات كومون. 201910: 2977.

Audenet F و Isharwal S و Cha EK و Donoghue MTA و Drill EN و Ostrovnaya I و Pietzak EJ و Sfakianos JP و Bagrodia A و Murugan P وآخرون. الترابط النسيلي والاختلافات الطفرية بين سرطان المسالك البولية والمسالك البولية المثانة. كلين كانسر ريس. 201925: 967–76.

Sfakianos JP و Cha EK و Iyer G و Scott SN و Zabor EC و Shah RH و Ren Q و Bagrodia A و Kim PH و Hakimi AA وآخرون. التوصيف الجينومي لسرطان المسالك البولية العلوية. يورو أورول. 201568: 970-7.

Wolff EM ، Chihara Y ، Pan F ، Weisenberger DJ ، Siegmund KD ، Sugano K ، Kawashima K ، Laird PW ، Jones PA ، Liang G. أنماط مثيلة الحمض النووي الفريدة تميز سرطانات الظهارة البولية الغازية وغير الغازية وتؤسس عيب حقل لاجينى في الأنسجة السابقة للسرطان. الدقة السرطان. 201070: 8169–78.

Hurst CD ، Alder O ، Platt FM ، Droop A ، Stead LF ، Burns JE ، Burghel GJ ، Jain S ، Klimczak LJ ، Lindsay H ، et al. الأنواع الفرعية الجينومية لسرطان المثانة غير الغازية ذات المظهر الأيضي المميز والتحيز بين الجنسين في تردد طفرة KDM6A. الخلايا السرطانية. 201732: 701-15 e707.

Alexandrov LB ، Nik-Zainal S ، Wedge DC ، Aparicio SA ، Behjati S ، Biankin AV ، Bignell GR ، Bolli N ، Borg A ، Borresen-Dale AL ، وآخرون. بصمات العمليات الطفرية في سرطان الإنسان. طبيعة سجية. 2013500: 415–21.

Yu CC و Li CF و Chen IH و Lai MT و Lin ZJ و Korla PK و Chai CY و Ko G و Chen CM و Hwang T et al. يعرّف تضخيم YWHAZ / الإفراط في التعبير سرطان المثانة العدواني ويساهم في المقاومة الكيميائية / الإشعاعية عن طريق قمع موت الخلايا المبرمج بوساطة كاسباس. ي باتول. 2019248 (4): 476-87.

Bracken AP ، Brien GL ، Verrijzer CP. العلاقات الخطيرة: التفاعل بين SWI / SNF و NuRD و Polycomb في تنظيم الكروماتين والسرطان. تطوير الجينات. 201933: 936-59.

Vire E و Brenner C و Deplus R و Blanchon L و Fraga M و Didelot C و Morey L و Van Eynde A و Bernard D و Vanderwinden JM et al. يتحكم بروتين مجموعة Polycomb EZH2 مباشرة في مثيلة الحمض النووي. طبيعة سجية. 2006439: 871-4.

Hasan MS، Wu X، Zhang L. تقييم أداء أدوات الاتصال indel باستخدام بيانات حقيقية قصيرة القراءة. همهمة جينوميات. 20159: 20.

Loh XY, Sun QY, Ding LW, Mayakonda A, Venkatachalam N, Yeo MS, Silva TC, Xiao JF, Doan NB, Said JW, et al. RNA-binding protein ZFP36L1 suppresses hypoxia and cell-cycle signaling. الدقة السرطان. 202080:219–33.

Wang X, Li M. Correlate tumor mutation burden with immune signatures in human cancers. BMC إمونول. 201920:4.

Birtle A, Johnson M, Chester J, Jones R, Dolling D, Bryan RT, Harris C, Winterbottom A, Blacker A, Catto JWF, et al. Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. لانسيت. 2020395(10232):1268-77.

Li J, Wang W, Zhang Y, Cieslik M, Guo J, Tan M, Green MD, Wang W, Lin H, Li W, et al. Epigenetic driver mutations in ARID1A shape cancer immune phenotype and immunotherapy. ياء كلين إنفست. 2020130:2712–26.

Shen J, Ju Z, Zhao W, Wang L, Peng Y, Ge Z, Nagel ZD, Zou J, Wang C, Kapoor P, et al. ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade. نات ميد. 201824:556–62.

Toyota M, Ohe-Toyota M, Ahuja N, Issa JP. Distinct genetic profiles in colorectal tumors with or without the CpG island methylator phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A. 200097:710–5.

Loriot Y, Necchi A, Park SH, Garcia-Donas J, Huddart R, Burgess E, Fleming M, Rezazadeh A, Mellado B, Varlamov S, et al. Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. إن إنجل جي ميد. 2019381:338–48.

Ramakrishnan S, Granger V, Rak M, Hu Q, Attwood K, Aquila L, Krishnan N, Osiecki R, Azabdaftari G, Guru K, et al. Inhibition of EZH2 induces NK cell-mediated differentiation and death in muscle-invasive bladder cancer. موت الخلية يختلف. 201926:2100–14.

Malouf GG, Su X, Yao H, Gao J, Xiong L, He Q, Comperat E, Couturier J, Molinie V, Escudier B, et al. Next-generation sequencing of translocation renal cell carcinoma reveals novel RNA splicing partners and frequent mutations of chromatin-remodeling genes. Clin Cancer Res. 201420:4129–40.

Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, Kryukov GV, Cibulskis K, Sivachenko A, Carter SL, Stewart C, Mermel CH, Roberts SA, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. طبيعة سجية. 2013499:214–8.

Gu Z, Eils R, Schlesner M. Complex heatmaps reveal patterns and correlations in multidimensional genomic data. المعلوماتية الحيوية. 201632:2847–9.

Jarvis MC, Ebrahimi D, Temiz NA, Harris RS. Mutation signatures including APOBEC in cancer cell lines. JNCI cancer spectrum. 20182:pky002.

Rosenthal R, McGranahan N, Herrero J, Taylor BS, Swanton C. DeconstructSigs: delineating mutational processes in single tumors distinguishes DNA repair deficiencies and patterns of carcinoma evolution. جينوم بيول. 201617:31.

Lee DD, Seung HS. Algorithms for non-negative matrix factorization. In Adv Neural Inf Process Syst. Cambridge: MIT Press 2001. p. 556–6.

Gaujoux R, Seoighe C. A flexible R package for nonnegative matrix factorization. المعلوماتية الحيوية BMC. 201011:367.

Trapnell C, Williams BA, Pertea G, Mortazavi A, Kwan G, Van Baren MJ, Salzberg SL, Wold BJ, Pachter L. Transcript assembly and quantification by RNA-Seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation. Nat Biotechnol. 201028:511.

Robinson MD, Mccarthy DJ, Smyth GK. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data. المعلوماتية الحيوية. 201026:139–40.

Tian Y, Morris TJ, Webster AP, Yang Z, Beck S, Feber A, Teschendorff AE. ChAMP: updated methylation analysis pipeline for Illumina BeadChips. المعلوماتية الحيوية. 201733:3982–4.

Robertson AG, Kim J, Alahmadie H, Bellmunt J, Guo G, Cherniack AD, Hinoue T, Laird PW, Hoadley KA, Akbani R. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. زنزانة. 2017171(3):540-556.e25.

Mahe M, Dufour F, Neyret-Kahn H, Moreno-Vega A, Beraud C, Shi M, Hamaidi I, Sanchez-Quiles V, Krucker C, Dorland-Galliot M. An FGFR 3/MYC positive feedback loop provides new opportunities for targeted therapies in bladder cancers. EMBO molecular medicine. 201810:e8163.

Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, Zaretsky JM, Sun L, Hugo W, Wang X. Interferon receptor signaling pathways regulating PD-L1 and PD-L2 expression. Cell Rep. 201719:1189–201.

Kamoun A, de Reyniès A, Allory Y, Sjödahl G, Robertson AG, Seiler R, Hoadley KA, Groeneveld CS, Al-Ahmadie H, Choi W. A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer. يورو أورول. 202077:420–33.

Damrauer JS, Hoadley KA, Chism DD, Fan C, Tiganelli CJ, Wobker SE, Yeh JJ, Milowsky MI, Iyer G, Parker JS. Intrinsic subtypes of high-grade bladder cancer reflect the hallmarks of breast cancer biology. بروك ناتل أكاد علوم. 2014111:3110–5.

Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette MA, Paulovich A, Pomeroy SL, Golub TR, Lander ES. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. بروك ناتل أكاد علوم. 2005102:15545–50.

Yu G, Wang L-G, Han Y, He Q-Y. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters. Omics: a journal of integrative biology. 201216:284–7.

Eide PW, Bruun J, Lothe RA, Sveen A. CMScaller: an R package for consensus molecular subtyping of colorectal cancer pre-clinical models. Sci Rep. 20177:16618.

Hänzelmann S, Castelo R, Guinney J. GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. المعلوماتية الحيوية BMC. 201314:7.

Mo Q, Shen R, Guo C, Vannucci M, Chan KS, Hilsenbeck SG. A fully Bayesian latent variable model for integrative clustering analysis of multi-type omics data. Biostatistics. 201719:71–86.

Mermel CH, Schumacher SE, Hill B, Meyerson ML, Beroukhim R, Getz G. GISTIC2.0 facilitates sensitive and confident localization of the targets of focal somatic copy-number alteration in human cancers. جينوم بيول. 201112:R41.

Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri S, Donovan J, Barretina J, Boehm JS, Dobson J, Urashima M, et al. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. طبيعة سجية. 2010463:899–905.

Becht E, Giraldo NA, Lacroix L, Buttard B, Elarouci N, Petitprez F, Selves J, Laurent-Puig P, Sautès-Fridman C, Fridman WH. Estimating the population abundance of tissue-infiltrating immune and stromal cell populations using gene expression. جينوم بيول. 201617:218.

Yoshihara K, Shahmoradgoli M, Martínez E, Vegesna R, Kim H, Torres-Garcia W, Treviño V, Shen H, Laird PW, Levine DA. Inferring tumour purity and stromal and immune cell admixture from expression data. نات كومون. 20134:2612.

Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, Wolf D, Bortone DS, Yang T-HO, Porta-Pardo E, Gao GF, Plaisier CL, Eddy JA. The immune landscape of cancer. حصانة. 201848:812–830. e814.

Jeschke J, Bizet M, Desmedt C, Calonne E, Dedeurwaerder S, Garaud S, Koch A, Larsimont D, Salgado R, Van den Eynden G. DNA methylation–based immune response signature improves patient diagnosis in multiple cancers. ياء كلين إنفست. 2017127:3090–102.

Bland JM, Altman DG. Survival probabilities (the Kaplan-Meier method). Bmj. 1998317:1572–80.

Fox J, Weisber S. Cox Proportional-Hazards Regression for Survival Data in R. In: An Appendix to An R Companion to Applied Regression. ثانيا. 2011. p. 1–20.

Su X, Lu X, Bazai SK, Compérat E, Mouawad R, Yao H, Rouprêt M, Spano JP, Khayat D, Davidson I, Tannir NM, Yan F et al. RNA sequencing study of upper-tract urothelial carcinomas https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA678814.

Su X, Lu X, Bazai SK, Compérat E, Mouawad R, Yao H, Rouprêt M, Spano JP, Khayat D, Davidson I, Tannir NM, Yan F et al. Epigenome analysis of upper-tract urothelial carcinomas samples and normal adjacent tissue (NAT) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE161651.

Su X, Lu X, Bazai SK, Compérat E, Mouawad R, Yao H, Rouprêt M, Spano JP, Khayat D, Davidson I, Tannir NM, Yan F et al. Exome-sequencing of 30 upper-tract urothelial carcinomas and their matched normal. https://odin.mdacc.tmc.edu/

مراجعة التاريخ

يتوفر سجل المراجعة كملف إضافي 3.

معلومات مراجعة الأقران

Anahita Bishop was the primary editor of this article and managed its editorial process and peer review in collaboration with the rest of the editorial team.


مناقشة

This integrated study of 131 invasive urothelial bladder carcinomas provides numerous novel insights into disease biology and delineates multiple potential opportunities for therapeutic intervention. Treatment for muscle-invasive bladder cancer has not advanced beyond cisplatin-based combination chemotherapy and surgery in the past 30 years 36 , and no new drugs for the disease have been approved in that time. Median survival for patients with recurrent or metastatic bladder cancer remains 14–15 months with cisplatin-based chemotherapy, and there is no widely recognized second-line therapy 37 . With the exception of a single case report, there is also no known benefit from treatment with newer, targeted agents 38 . Several of the genomic alterations identified in this study, particularly those involving the PI(3)K/AKT/mTOR, CDKN2A/CDK4/CCND1 and RTK/RAS pathways, including ERBB2 (Her-2), ERBB3 and FGFR3, are amenable in principle to therapeutic targeting. Clinical trials based on patients with relevant druggable genomic alterations are warranted.

FGFR3 mutation is a common feature of low-grade non-invasive papillary urothelial bladder cancer, but it occurs at a much lower frequency in high-grade invasive bladder cancer. The cluster analysis in Fig. 3 highlights multiple mechanisms of FGFR3 activation, and its strong association with papillary morphology. The data presented here suggest a subset of muscle-invasive cancers that can potentially be targeted through FGFR3. Similarly, ERBB2 amplification may be targetable by strategies used in breast cancer, by small-molecule tyrosine kinase inhibitors or by novel immunotherapeutic approaches (NCT01353222) 34 . The data here provide further support for several on-going ERBB2-targeted trials in bladder cancer and further define the subpopulation of cancers suited to that approach. Finally, cluster III of the integrated expression profiling analysis reveals the existence of a urothelial carcinoma subtype with cancer stem-cell expression features (including KRT14 and KRT5), perhaps providing another avenue for therapeutic targeting.

The alterations identified in epigenetic pathways also suggest new possibilities for bladder cancer treatment. Ninety-nine (76%) of the tumours analysed here had an inactivating mutation in one or more of the chromatin regulatory genes, and 53 (41%) had at least two such mutations. Overall, the bladder cancers showed a mutational spectrum highly enriched with mutations in chromatin regulatory genes (Supplementary Table 2.10). Furthermore, integrated network analyses revealed a profound impact of those mutations on the activity levels of various transcription factors and pathways implicated in cancer. Drugs that target chromatin modifications—for example, recently developed agents that bind acetyl-lysine binding motifs (bromodomains)—might prove useful for treatment of the subset of bladder tumours that exhibit abnormalities in chromatin-modifying enzymes 39 . Our findings overall indicate bladder cancer as a prime candidate for exploration of that approach to therapy.


مقدمة

Skeletal muscle is composed of linear arrays of multinucleated muscle fibres, each with a complex internal structure dedicated to the conversion of chemical to physical energy. These fibres are ‘end cells’, meaning that they cannot proliferate to expand or restore the population after damage. Instead, they are formed or repaired by fusion of a proliferation-capable population of precursor cells called myoblasts (see Glossary, Box 1). The sequence of transcription factor expression leading to differentiation in the precursor cell population of the main mammalian body musculature is a close reflection of that observed during initial muscle formation in the embryo and the enlargement of muscle fibres in the postnatal and juvenile stages of muscle growth, as well as that observed in muscle repair. However, the behaviour of the myogenic (Box 1) cells differs radically between these situations.

Asymmetric division: a cell division that produces daughter cells that have different fates (e.g. one stem cell and one differentiated cell).

CTG expansion: a mutation in which repeats of three nucleotides (trinucleotide repeats) increase in copy number until they cross a threshold above which they become unstable.

DBA2/J, C57Bl/10 and 129/SVemst/J: inbred mouse strains that differ in their genetic backgrounds.

Dy/dy mouse: a model of laminin alpha-2 deficiency (MDC1A) that has a mutation in the LAMA2 الجين. This mouse has a moderate fibrotic and dystrophic phenotype (reviewed in Ng et al., 2012).

Dysferlin: a protein that is highly expressed at the sarcolemma of muscle fibres and is involved in repair of the sarcolemma.

Dystroglycanopathy: a muscular dystrophy caused by aberrant glycosylation of dystroglycan.

Gamma-sarcoglycan (Sgcg)-null mouse model: a model of Limb-girdle muscular dystrophy type 2C (LGMD2C).

Genetic modifier: a gene that affects the phenotypic and/or molecular expression of other genes.

Large myd mouse: a model of congenital muscular dystrophy type 1D (MDC1D). Dystroglycan glycosylation is defective in these mice as a result of a mutation in like-acetylglucosaminyltransferase (LARGE), a glycosyltransferase.

Mdx mouse: X-linked muscular dystrophy mouse model of DMD. Has a mutation in exon 23 of the DMD الجين.

Muscle precursor cell: any cell that is predetermined to differentiate into skeletal muscle.

Myoblast: the progeny of satellite cells.

MyoD: myoblast determination protein 1, a myogenic regulatory factor.

Myogenic: originating in, or produced by, muscle cells.

Niche: a stem cell niche is an interactive structural unit, organized to facilitate cell-fate decisions in a proper spatiotemporal manner (Moore and Lemischka, 2006).

Satellite cell: skeletal muscle stem cell, located between the basal lamina (the internal layer of the basement membrane) and sarcolemma (cell membrane) of a muscle fibre. A satellite cell expresses PAX7 and is quiescent in normal adult muscle.

Symmetric cell division: a cell division that produces daughter cells that have the same fate (e.g. two stem cells, or two differentiated cells).

Utrophin: a cytoskeletal protein that has some structural and functional similarities to dystrophin.

Here, we briefly discuss skeletal muscle formation, growth and repair, with particular reference to muscular dystrophies. Most of the data behind these descriptions are derived from studies in animal models, mainly rodents, or from في المختبر models of myogenesis. The relationship between the human condition of interest and the animal models requires careful consideration (Partridge, 2013). Likewise, while في المختبر أو خارج الجسم الحي models of myogenesis are the source of much of the molecular biological data on myogenesis, they do not reproduce the interactions with the cellular, matrix and systemic features of the في الجسم الحي environment that tune the process of myogenesis to the physiological needs of the animal as a whole. Thus, the applicability of knowledge for disease treatment gained from the above models should be treated with reserve.


G Protein Pathways, Part B: G Proteins and their Regulators

Mary J. Cismowski , . Emir Duzic , in Methods in Enzymology , 2002

Genetic Alterations of Yeast Pheromone Response Pathway

هابلويد خميرة الخميرة exists in two mating types, designated أ و α (see J. Kurjan 32 and L. Bardwell وآخرون. 33 for general reviews of the yeast pheromone response pathway). Each haploid constitutively secretes mating pheromone, أ-factor, or α-factor respectively, that activates G-protein-coupled receptors on the surface of haploids of the opposite mating type. On receptor activation by pheromone, its associated heterotrimeric G-protein undergoes subunit dissociation into GTP-bound activated Gα وجβγ dimer ( Fig. 1 ). Free Gβγ then transduces a signal through a p21-activated kinase to a mitogen-activated protein (MAP) kinase cascade, leading to activation of the transcription factor Ste12 as well as Far1-mediated growth arrest in the G1 مرحلة دورة الخلية. Activated Ste 12 then binds to specific pheromone-responsive promoters to induce of a variety of genes required for the cytoskeletal rearrangements associated with mating.

رسم بياني 1 . Engineering of the yeast pheromone response pathway for functional screening. (A) Schematic of the yeast pheromone response pathway. Major signaling components, determined either by functional analysis or by homology to signaling components of higher eukaryotes, are indicated. α, Gpa1 β, Ste4 γ, Ste18. (B) Modifications to the pheromone response pathway in the screening strains. Screening for G-protein activators is performed in strains carrying the FUS1p-HIS3 construct screening for G-protein repressors is performed in strains carrying the FUS1p-CAN1 construct. انظر النص للحصول على التفاصيل.

In screening yeast for cDNAs that express G-protein pathway activators, the cell cycle arrest normally associated with pheromone pathway activation can be circumvented by deletion of FAR1, 34 thereby uncoupling pathway activation from growth arrest. The introduction of an essential biosynthetic gene whose expression is driven by a pheromone-responsive promoter provides the means for identifying pheromone pathway activators through a growth-based screen. For the screens described here, the promoter for the pheromone-responsive gene FUS1 (designated FUS1p) was ligated to HIS3, a gene encoding imidazoleglycerolphosphate dehydratase and required for histidine biosynthesis in yeast. نمو far1his3 yeast strains carrying an integrated FUS1p-HIS3 construct is therefore inhibited in medium lacking histidine unless the pheromone response pathway is activated.

In searching for intracellular modulators of this G-protein-coupled signaling pathway it can also be advantageous to delete the native GPCR. This eliminates possible interference from modulators acting at the receptor–G-protein interface or acting directly on the GPCR. Finally, to target the mammalian cDNA screens toward different components of the signaling pathway, individual yeast genes can be replaced by their mammalian counterparts. For example, to target the heterotrimeric G-protein we replaced the native yeast Gα, Gpa1, with a human Gαi2 chimera containing the first 41 amino acids of Gpa1 and introduced it into a his3 far1 FUS1p-HIS3 strain (CY1316). 27,30 This chimeric Gα functionally couples to the yeast Gβγ as evidenced by its ability to suppress pheromone pathway activity in the absence of Gpa1 (see Table I , below).


شاهد الفيديو: - Packet Tracer - Documenting the Network (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Fenrimi

    أنا أنا متحمس جدا مع هذا السؤال. موجه ، حيث يمكنني العثور على مزيد من المعلومات حول هذا السؤال؟

  2. Vien

    يتم تحقيق أكبر عدد من النقاط. مدروسة جيدا الدعم.

  3. Yannic

    يبدو لي فكرة رائعة

  4. Jaynie

    لا شك.

  5. Suzanna

    برافو ، ما الكلمات ... ، فكرة رائعة



اكتب رسالة