معلومة

كيف تم العثور على موقع جين مرض هنتنغتون؟

كيف تم العثور على موقع جين مرض هنتنغتون؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

قرأت في كتاب "لماذا نمرض". بواسطة Nesse and Williams أن:

مكّن العمل الاستقصائي المستمر والحظ الرائع علماء الوراثة من تحديد جين هنتنغتون على الذراع القصيرة للكروموسوم 4.

أريد أن أعرف ما هو العمل "المباحث" والحظ الرائع - القصة الكاملة لاكتشاف موقع الجين.


أسفر بحث Google عن "اكتشاف جين مرض هنتنغتون" عن هذه الصفحة على موقع Nature Education Scitable الإلكتروني. يتم توفير الاستشهادات التالية فيما يتعلق بالأساس الجزيئي لـ HD:

كان Huntingtin (HTT) أول جين مرتبط بالمرض يتم تعيينه جزيئيًا لكروموسوم بشري (Gusella et al. ، 1983) 2. بعد عشر سنوات ، حدد العلماء تسلسل الحمض النووي وحدد الطبيعة الدقيقة للطفرة المرتبطة بـ HD في HTT (MacDonald et al. ، 1993).

جوسيلا وآخرون. استخدموا تحليل تعدد الأشكال لطول جزء التقييد (RFLP) لتحديد مكان علامة RFLP المرتبطة بمرض هنتنغتون على الكروموسوم 4. من مقدمة الورقة البحثية الخاصة بهم:

لقد حددنا الآن جزء مجهول من الحمض النووي من الكروموسوم البشري 4 الذي يكتشف اثنين من RFLPs مختلفين في هضم HindIII للحمض النووي الجيني البشري. تُظهر علامة الحمض النووي متعددة الأشكال هذه ارتباطًا جينيًا وثيقًا بجين مرض هنتنغتون في عائلتين منفصلتين ، على الرغم من أن النمط الفرداني المختلف للواسم يفصل مع جين مرض هنتنغتون في كل عائلة. نستنتج أن موضع مرض هنتنغتون يكمن في الكروموسوم البشري 4.

مزيد من التفاصيل الواردة في الورقة قد تبرر الوصف الوارد في السؤال. يمكن أن يشير "الحظ الرائع" إلى اكتشاف أو توافر العائلات والنسب المناسبة للدراسات الجينية. سيكون "العمل التحري المستمر" هو رسم الخرائط الجينية والعمل الميداني المطلوب لتأسيس الارتباط. تصف الاقتباسات التالية بعض الجهود المبذولة في المشروع:

يعتمد نجاح أي مشروع للربط الجيني في جزء كبير منه على جودة المواد العائلية المتاحة للدراسة. لقد استثمرنا في البداية جهدًا كبيرًا في تحديد عائلة مفيدة من قائمة الأبحاث الوطنية لمرضى وعائلات مرض هنتنغتون في جامعة إنديانا. تم اختيار عائلة أمريكية ذات حجم معقول وأخذ عينات دم (…). بعد ذلك ، تم العثور على عائلة مرض هنتنغتون أكبر بكثير. تنبع هذه النسب من مجتمع فريد من حاملي جينات مرض هنتنغتون المترابطين الذين يعيشون على طول شواطئ بحيرة ماراكايبو ، فنزويلا. (...) على مدى السنوات الثلاث الماضية ، أمضت بعثة استكشافية شهرًا واحدًا سنويًا في فنزويلا لجمع معلومات النسب وعينات الأنسجة والبيانات السريرية. (...) في فنزويلا ، تم فحص العديد من أفراد الأسرة لمدة ثلاث سنوات قنصلية. تم إنشاء خطوط الخلايا اللمفاوية الدائمة مرة أخرى لكل فرد للعمل كمصدر دائم للحمض النووي الجيني. في كلتا العائلتين ، تم فحص كل فرد من قبل طبيب أعصاب واحد على الأقل من ذوي الخبرة والمعرفة بمرض هنتنغتون.

تلخص الصفحة القابلة للقياس أيضًا النهج والنتائج الموضحة في الورقة. بالنسبة لتحليل RFLP ، تمت تجربة العديد من تحقيقات الحمض النووي ، والتي أسفر أحدها ، "G8" ، عن نمط مرتبط بـ HD:

أجرى جيمس إف جوسيلا وزملاؤه دراسة لتحديد ما إذا كان بإمكانهم تحديد مسبار الحمض النووي الذي من شأنه أن يُظهر تعدد أشكال طول الشظية المرتبط بتقيد HD (RFLP) عند استخدامه في تحليلات اللطخة الجنوبية للحمض النووي الصبغي المهضوم باستخدام إنزيم التقييد HindIII (متناظرة) تسلسل التعرف 5'-AAGCTT-3 '). حدد الفريق مسبارًا واحدًا من بين 12 مجسًا تم اختباره ، يُسمى G8 ، أظهر نمطًا محددًا للتردد الراديوي للترددات (RFLP) مرتبطًا بـ HD في عائلتين كبيرتين لهما تاريخ من المرض (Gusella et al. ، 1983). باستخدام مسبار G8 ، حددوا بعد ذلك موقعين HindIII (يسميان H1 و H2) كانا متناوبين داخل هذه المنطقة الصبغية. تختلف شظايا الحمض النووي في هذه المواقع في الطول بين سلالات HD المختلفة. لأن الباحثين استخدموا سلالتين كبيرتين في هذه التجارب ، فقد تمكنوا من الحصول على دعم إحصائي لاكتشافهم (الشكل 3).

ومع ذلك ، في ذلك الوقت لم يكن أصل الحمض النووي لمسبار G8 في الجينوم البشري معروفًا ، لذلك تم عمل هجينة من الخلايا الجسدية البشرية والفأر لتحديد المكان الذي ينتمي إليه الحمض النووي لمسبار G8. أظهر هذا أن مسبار G8 يتوافق مع الكروموسوم 4 ، وأشار إلى أنه سيتم العثور على جين HD هناك:

وجد الباحثون أن مسبار الحمض النووي G8 مهجنًا فقط إلى البقع الجنوبية باستخدام الحمض النووي الصبغي المأخوذ من الخطوط الهجينة للخلايا الجسدية البشرية والفأر التي تحتوي على كروموسوم بشري 4. لذلك ، قرر الباحثون أن مسبار الحمض النووي G8 يقع على كروموسوم بشري 4 ، وخلصوا إلى أن يقع جين HD على الكروموسوم 4 بالقرب من المنطقة المقابلة لمسبار DNA G8 (الشكل 5 ؛ Gusella et al. ، 1983).


كان الأمر رائعًا لأن هنتنغتون نفسه وصف ما نسميه الآن علم الوراثة قبل وجود المجال. ثم لتحديد الجينات استخدم العلماء أساسًا التجربة والخطأ. أخذوا إنزيمات تقطع أجزاء مختلفة من الحمض النووي وفحصوا أي منها موروث. إذا كانت موروثة ، فسيتم إجراء تخفيضات ، وإلا فلن يحدث ذلك. ثم قاموا بمطابقتها مع من أصيب بالمرض. بالطبع مع وجود 46 كروموسومًا ، كان هناك الآلاف والآلاف من الأماكن التي يجب فحصها ، لكن لحسن الحظ تمكنوا من العثور عليها في المحاولة الثانية عشرة!

يمكن الاطلاع على القصة الكاملة هنا: http://www.dana.org/Cerebrum/Default.aspx؟


كيف تم العثور على موقع جين مرض هنتنغتون؟ - مادة الاحياء

رقص هنتنغتون: التطور والأمراض الوراثية

كيف يمكن أن يكون مثل هذا المرض الوراثي المدمر شائعًا جدًا في بعض السكان؟ ألا يجب أن يزيل الانتقاء الطبيعي العيوب الجينية من البشر؟ تشير الأبحاث حول الجينات التطورية لهذا المرض إلى أن هناك سببين رئيسيين لاستمرار داء هنتنغتون في البشر: الطفرة المقترنة بضعف الانتقاء.

يوضح الرسم البياني الموجود على اليسار كيف يتم تمرير أليل هنتنغتون إلى الأسفل. نظرًا لأنه الأليل السائد ، فإن الأفراد الذين لديهم والد واحد فقط مصاب برقص هنتنغتون لديهم فرصة 50-50 للإصابة بالمرض بأنفسهم.

طفره
في عام 1993 ، اكتشفت مجموعة بحثية تعاونية الجاني المسؤول عن داء هنتنغتون: امتداد من الحمض النووي يكرر نفسه مرارًا وتكرارًا ، CAGCAGCAGCAG. وما إلى ذلك وهلم جرا. الأشخاص الذين يحملون عددًا كبيرًا جدًا من CAGs في جين هنتنغتون (أكثر من 35 تكرارًا) يصابون بالمرض. في معظم الحالات ، ورث المصابون بهنتنغتون أليلًا مسببًا للمرض من أحد الوالدين. قد لا يكون لدى البعض الآخر تاريخ عائلي للمرض ، ولكن قد يكون لديهم طفرات جديدة تسبب داء هنتنغتون.

إذا انتهى المطاف بطفرة بإدخال CAGs إضافية في جين هنتنغتون ، فقد يتم إنشاء أليلات هنتنغتون جديدة. بالطبع من الممكن أيضًا أن تزيل الطفرة CAGs. لكن تشير الأبحاث إلى أنه بالنسبة إلى هنتنغتون ، فإن الطفرة المنحازة من المحتمل أن تكون الإضافات CAGs أكثر احتمالية من فقدان CAGs.

اختيار
كما لو أن هذا لم يكن سيئًا بما فيه الكفاية ، فإن مرض هنتنغتون ينتمي إلى فئة من الأمراض الوراثية التي تفلت إلى حد كبير من الانتقاء الطبيعي. غالبًا ما يكون هنتنغتون "غير مرئي" للانتقاء الطبيعي لسبب بسيط جدًا: فهو لا يؤثر عمومًا على الناس حتى بعد، بعدما لقد تكاثروا. وبهذه الطريقة ، قد تتجنب أليلات هنتنغتون المتأخرة الظهور الانتقاء الطبيعي ، "تتسلل" إلى الجيل التالي ، على الرغم من آثارها الضارة. حالات الإصابة المبكرة بهنتنغتون نادرة ، وهذه استثناءات ، و نكون تم اختياره بشدة ضد.

كانت الدكتورة نانسي ويكسلر (التي تظهر على اليمين تتبع علم الجينات) تدرس التردد العالي الملحوظ لعدوى هنتنغتون في بحيرة ماراكايبو منذ السبعينيات. لقد وجدت أن ارتفاع معدل الإصابة بهذا المرض هناك يفسر بحدث تطوري يسمى تأثير المؤسس. منذ حوالي 200 عام ، حملت امرأة عزباء تصادف أنها تحمل أليل هنتنغتون 10 أطفال و # 151 واليوم ، يتتبع العديد من سكان بحيرة ماراكايبو أسلافهم (وجينهم المسبب للأمراض) إلى هذا النسب. إن مجرد صدفة تاريخية ، ومعدلات مواليد عالية ، وضعف الاختيار هي المسؤولة عن العبء الجيني الذي تتحمله هذه الفئة من السكان.

حلول؟


يمكن أن تخبر مقارنة أنماط النطاقات في الاختبار الجيني الباحثين ما إذا كان الشخص يحمل أليلًا من المحتمل أن يتسبب في الإصابة بهنتنغتون.
في الوقت الحالي ، لا يوجد لدى الأطباء أي علاج لمرض هنتنغتون ، ولا توجد حبوب معجزة من شأنها إيقاف تقدم المرض. ومع ذلك ، فإن فهم التاريخ التطوري للمرض & # 151 طفرة متكررة غالبًا ما "يفوتها" الانتقاء الطبيعي & # 151 يشير إلى طريقة لتقليل تواتر المرض على المدى الطويل: السماح للناس بجعل الإنجاب أكثر استنارة اختيارات.

اليوم ، يمكن للاختبارات الجينية تحديد الأشخاص الذين يحملون أليل هنتنغتون قبل وقت طويل من ظهور المرض وقبل أن يتخذوا خياراتهم الإنجابية. الاختبار الجيني الذي يحدد أليل هنتنغتون يعمل نوعًا ما مثل بصمة الحمض النووي. يتم نسخ عينة الحمض النووي وتقطيعها إلى قطع. ثم يتم نشر القطع على هلام (انظر اليمين). يمكن لنمط النطاقات أن يخبر الباحثين ما إذا كان الشخص يحمل أليلًا من المحتمل أن يتسبب في الإصابة بهنتنغتون.

قد يسمح الحصول على هذه المعلومات للناس باتخاذ قرارات إنجابية أكثر استنارة. على سبيل المثال ، في بحيرة ماراكايبو ، حاول الباحثون والعاملون الصحيون إتاحة وسائل منع الحمل للسكان المحليين حتى يتمكنوا من اتخاذ خيارات الإنجاب بناءً على تاريخ عائلاتهم مع المرض. ولكن مهما قرر الناس في النهاية القيام بهذه المعرفة ، فلن يكون الفهم العميق للمرض ممكنًا بدون المنظور التاريخي الذي يقدمه التطور.

صورة للعائلة الفنزويلية & # 169 1983 بواسطة Steve Uzzell Dr. Wexler photo & # 169 1986 by Steve Uzzell


مرض هنتنغتون (HD) هو مرض عصبي وراثي يسبب حركات لا إرادية واضطراب عاطفي شديد وتدهور معرفي. في الولايات المتحدة وحدها ، هناك حوالي 30000 شخص لديهم HD. بالإضافة إلى ذلك ، تظهر بعض الأعراض على 35000 شخص ويحمل 75000 شخص الجين غير الطبيعي الذي سيؤدي إلى تطور المرض. لا يوجد علاج لهذا المرض الفتاك.

ينتج جين واحد غير طبيعي HD. في عام 1993 ، قام العلماء أخيرًا بعزل الجين HD على الكروموسوم 4. رموز الجين لإنتاج بروتين يسمى "هنتنغتين" ، وظيفته لا تزال غير معروفة. لكن النسخة المعيبة من الجين لها تكرارات مفرطة لتسلسل ثلاثي القواعد ، "CAG". في جين هنتنغتين العادي ، يتكرر هذا التسلسل بين 11 و 29 مرة. في الجين الطافر ، يحدث التكرار مرارًا وتكرارًا ، من 40 مرة إلى أكثر من 80.

يتسبب هذا الخلل في تشوه بروتين هنتنغتين الناتج ، وعرضه للتكتل في الدماغ والتسبب في موت الخلايا العصبية القريبة. غالبًا ما تتأثر خلايا العقد القاعدية ، وهي منطقة الدماغ المسؤولة عن تنسيق الحركة ، والقشرة التي تتحكم في الفكر والإدراك والذاكرة.

نظرًا لأن الجين الذي يسبب HD هو المسيطر ، فإن كل طفل من أحد الوالدين HD لديه فرصة 50-50 لوراثة الجين HD. يحتاج الطفل إلى نسخة واحدة فقط من الجين من أي من الوالدين لتطوير المرض. الشخص الذي يرث الجين HD ، ويبقى على قيد الحياة لفترة كافية ، سوف يصاب بالمرض عاجلاً أم آجلاً. إذا لم يرث الطفل الجين المعيب ، فلن يصاب الطفل بالمرض ولن ينقل الجين إلى الأجيال اللاحقة. تظهر أعراض HD بشكل عام في منتصف العمر.

البحث: فتح ألغاز مرض هنتنغتون

أدى اكتشاف الجين في عام 1993 ، الذي يتسبب في حدوث HD عندما تتعطل ، إلى بدء البحث عن هذا المرض المدمر. يأمل العلماء أن يؤدي اتباع نهج متعدد الأوجه إلى العلاج.

يسير البحث في اتجاهات عديدة:

علم الأعصاب الأساسي: يواصل العلماء دراسة الجين HD لفهم كيفية تسببه في المرض بشكل أفضل.

التصوير: يمكن للعلماء أن يلاحظوا ما يفعله الجين المعيب في الهياكل المختلفة في الدماغ وكيف يؤثر على كيمياء الجسم والتمثيل الغذائي باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني وتقنيات التصوير الأخرى.

نماذج حيوانية: يأمل العلماء في معرفة المزيد عن أعراض المرض وتطوره عن طريق تربية حيوانات المختبر ، مثل الفئران ، ومحاولة تكرار السمات السريرية للـ HD.

أبحاث أنسجة الجنين: قام الباحثون بزرع أنسجة جنينية في القوارض والرئيسيات غير البشرية لفهم أفضل لكيفية استعادة أو استبدال الوظائف التي فقدها عادةً بسبب تنكس الأعصاب لدى الأفراد المصابين بالـ HD.

الدراسات الجينية: يواصل العلماء دراسة أنماط الوراثة في العائلات ، بما في ذلك الدراسات الجينية لعمر البداية وأنماط الوراثة والعلامات الموجودة داخل العائلات. قد تلقي هذه الدراسات مزيدًا من الضوء على كيفية انتقال الدقة العالية من جيل إلى جيل.

التجارب السريرية للأدوية: يشمل اختبار الأدوية فئات من الأدوية التي تتحكم في الأعراض ، وتبطئ معدل تطور HD أو تصحح أو تحل محل العيوب الأيضية الأخرى التي تساهم في تطوير وتطور HD.

يقدم الاكتشاف الجديد الأمل في علاج جديد

تقاربت هذه السبل العديدة للبحث مؤخرًا في اكتشاف واعد يقترح علاجًا للـ HD: نجح العلماء في جامعة كاليفورنيا (UC) في إيرفين في منع موت الخلايا في ذبابة الفاكهة نموذج ذبابة الفاكهة الذي يحمل عيب الجين HD. يعتقد باحثو جامعة كاليفورنيا في إيرفين أنهم اكتشفوا كيف تغير الطفرة الجينية المسارات الكيميائية لتسبب المرض. من خلال تحديد هذه التغييرات ، يعتقد الباحثون أنهم قد وجدوا طريقة فعالة لإبطاء المرض أو الوقاية منه.

يُعرف الدواء الذي يستخدمه باحثو جامعة كاليفورنيا في إيرفين لمنع موت الخلايا في ذبابة الفاكهة باسم مثبط HDAC ، وهو حاليًا قيد التجارب السريرية لعلاج السرطان لدى البشر. هذا يمكن أن يسرع التجارب البشرية للدواء في مرضى هنتنغتون.

مرض هنتنغتون (HD) هو مرض عصبي وراثي يسبب حركات لا إرادية واضطراب عاطفي شديد وتدهور معرفي. في الولايات المتحدة وحدها ، هناك حوالي 30000 شخص لديهم HD. بالإضافة إلى ذلك ، تظهر بعض الأعراض على 35000 شخص ويحمل 75000 شخص الجين غير الطبيعي الذي سيؤدي إلى تطور المرض. لا يوجد علاج لهذا المرض الفتاك.

ينتج جين واحد غير طبيعي HD. في عام 1993 ، عزل العلماء أخيرًا الجين HD على الكروموسوم 4. رموز الجين لإنتاج بروتين يسمى "هنتنغتين" ، وظيفته لا تزال غير معروفة. لكن النسخة المعيبة من الجين لها تكرارات مفرطة لتسلسل ثلاثي القواعد ، "CAG". في جين هنتنغتين العادي ، يتكرر هذا التسلسل بين 11 و 29 مرة. في الجين الطافر ، يحدث التكرار مرارًا وتكرارًا ، من 40 مرة إلى أكثر من 80.

يتسبب هذا الخلل في تشوه بروتين هنتنغتين الناتج ، وعرضه للتكتل في الدماغ والتسبب في موت الخلايا العصبية القريبة. غالبًا ما تتأثر خلايا العقد القاعدية ، وهي منطقة الدماغ المسؤولة عن تنسيق الحركة ، والقشرة التي تتحكم في الفكر والإدراك والذاكرة.

نظرًا لأن الجين الذي يسبب HD هو المسيطر ، فإن كل طفل من أحد الوالدين HD لديه فرصة 50-50 لوراثة الجين HD. يحتاج الطفل إلى نسخة واحدة فقط من الجين من أي من الوالدين لتطوير المرض. الشخص الذي يرث الجين HD ، ويبقى على قيد الحياة لفترة كافية ، سوف يصاب بالمرض عاجلاً أم آجلاً. إذا لم يرث الطفل الجين المعيب ، فلن يصاب الطفل بالمرض ولن ينقل الجين إلى الأجيال اللاحقة. تظهر أعراض HD بشكل عام في منتصف العمر.

البحث: فتح ألغاز مرض هنتنغتون

أدى اكتشاف الجين في عام 1993 ، الذي يتسبب في حدوث HD عندما تتعطل ، إلى بدء البحث عن هذا المرض المدمر. يأمل العلماء أن يؤدي اتباع نهج متعدد الأوجه إلى العلاج.

يسير البحث في اتجاهات عديدة:

علم الأعصاب الأساسي: يواصل العلماء دراسة الجين HD لفهم كيفية تسببه في المرض بشكل أفضل.

التصوير: يمكن للعلماء أن يلاحظوا ما يفعله الجين المعيب في الهياكل المختلفة في الدماغ وكيف يؤثر على كيمياء الجسم والتمثيل الغذائي باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني وتقنيات التصوير الأخرى.

نماذج حيوانية: يأمل العلماء في معرفة المزيد عن أعراض المرض وتطوره عن طريق تربية حيوانات المختبر ، مثل الفئران ، ومحاولة تكرار السمات السريرية للـ HD.

أبحاث أنسجة الجنين: قام الباحثون بزرع أنسجة جنينية في القوارض والرئيسيات غير البشرية لفهم أفضل لكيفية استعادة أو استبدال الوظائف التي فقدها عادةً بسبب تنكس الأعصاب لدى الأفراد المصابين بالـ HD.

الدراسات الجينية: يواصل العلماء دراسة أنماط الوراثة في العائلات ، بما في ذلك الدراسات الجينية لعمر البداية وأنماط الوراثة والعلامات الموجودة داخل العائلات. قد تلقي هذه الدراسات مزيدًا من الضوء على كيفية انتقال الدقة العالية من جيل إلى جيل.

التجارب السريرية للأدوية: يشمل اختبار الأدوية فئات من الأدوية التي تتحكم في الأعراض ، وتبطئ معدل تطور HD أو تصحح أو تحل محل العيوب الأيضية الأخرى التي تساهم في تطوير وتطور HD.

يقدم الاكتشاف الجديد الأمل في علاج جديد

تقاربت هذه السبل العديدة للبحث مؤخرًا في اكتشاف واعد يقترح علاجًا للـ HD: نجح العلماء في جامعة كاليفورنيا (UC) في إيرفين في منع موت الخلايا في ذبابة الفاكهة نموذج ذبابة الفاكهة الذي يحمل عيب الجين HD. يعتقد باحثو جامعة كاليفورنيا في إيرفين أنهم اكتشفوا كيف تغير الطفرة الجينية المسارات الكيميائية لتسبب المرض. من خلال تحديد هذه التغييرات ، يعتقد الباحثون أنهم قد وجدوا طريقة فعالة لإبطاء المرض أو الوقاية منه.

يُعرف الدواء الذي يستخدمه باحثو جامعة كاليفورنيا في إيرفين لمنع موت الخلايا في ذبابة الفاكهة باسم مثبط HDAC ، وهو حاليًا قيد التجارب السريرية لعلاج السرطان لدى البشر. هذا يمكن أن يسرع التجارب البشرية للدواء في مرضى هنتنغتون.


يحدد الباحثون الجين الذي يسبب مرض هنتنغتون

بعد 10 سنوات من النجاح في البحث عن خيوط كاذبة وتجارب فاشلة وامتدادات طويلة من اليأس الشديد ، قال فريق دولي من العلماء إنه اكتشف أكثر الكنوز المرغوبة في البيولوجيا الجزيئية ، الجين وراء مرض هنتنغتون.

الآن بعد أن أصبح لديهم الجين في متناول اليد ، يقول الباحثون إن بإمكانهم البدء في تحقيق تقدم في فهم الاضطراب ، وهو مرض تنكس عصبي يصيب عادة شخصًا في الثلاثينيات والثلاثينيات أو الأربعينيات من القرن الماضي ، ويدمر الجسم والعقل على حد سواء ، ويقتل في غضون 10 أعوام. إلى 20 سنة.

يصيب مرض هنتنغتون & # x27s حوالي 30.000 أمريكي ، وما يصل إلى 150.000 معرضون لخطر الإصابة به. الضحية الأكثر شهرة كانت المغني الشعبي وودي جوثري. الكأس المقدسة لعلم الوراثة

جاءت القرائن الأولى على موقع الجين & # x27s في أوائل عام 1980 & # x27s ، في فجر العصر المعاصر لعلم الوراثة الجزيئي. لكن سرعان ما واجه الباحثون سلسلة متوالية من العقبات التي حولت البحث إلى مهمة لا تقاوم وإن كانت مزعجة أغرت بعضًا من أكبر الأسماء في علم الأحياء.

من الأمور ذات الأهمية الخاصة للعلماء ، الطفرة التي تسبب المرض هي الطفرة التي رأوها مؤخرًا في الجينات التي تسبب أمراضًا أخرى ، وهو نوع من تأثير الأكورديون الجزيئي حيث يتم توسيع جزء صغير من الجين بشكل غير طبيعي ويتكرر مرارًا وتكرارًا. مفتاح اللغز

أكد الباحثون اليوم أن هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به قبل أن يتمكنوا من استخدام الطفرة كأداة تشخيص دقيقة. كما أن اكتشاف الجين لا يعني أن علاج المرض وشيك. لكن هذا الاكتشاف ضروري لحل لغز لعبة Huntington & # x27s.

سيتم الإعلان عن النتيجة يوم الجمعة في مجلة Cell ، حيث يرجع الفضل إلى مؤلفها مجموعة Huntington & # x27s Disease Collaborative Research Group. يعكس هذا مثالًا نادرًا للتعاون العلمي المستمر حيث شاركت ستة مختبرات في الولايات المتحدة وإنجلترا وويلز بياناتهم وأفكارهم.

استقبل علماء الأحياء في كل مكان ، حتى أولئك الذين كانوا يتنافسون ضد الكونسورتيوم المنتصر ، الأخبار بفرح كبير وارتياح عميق.

وقال الدكتور ريك مايرز من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ، الذي كان يسعى بشكل مستقل لعزل الجين ، إنه حدث تاريخي. & quot؛ لا أستطيع أن أصدق أنه & # x27s أخيرًا هنا بعد كل هذه السنوات. هذا اكتشاف مهم للغاية ومهم للغاية. & quot

قال الدكتور ديفيد ل. نيلسون ، عالم الوراثة الجزيئية في كلية بايلور للطب في هيوستن: "أعتقد أن هذا رائع. لقد استغرق الأمر وقتًا طويلاً للعثور على هذا الجين ، وكان هناك تكهنات غريبة حول سبب عدم تمكن الناس من الحصول عليه ، لدرجة أنني أشعر بالارتياح والسعادة لرؤية البحث قد انتهى. ' وهو اضطراب يسمى متلازمة X الهشة ، وينتج عن توسع جيني غير طبيعي مماثل.

ساعدت الدكتورة نانسي س. ويكسلر من مؤسسة الأمراض الوراثية في سانتا مونيكا بكاليفورنيا وجامعة كولومبيا في نيويورك على تماسك الاتحاد معًا على مر السنين وغالبًا ما سافرت إلى مدن في فنزويلا حيث يعاني العديد من القرويين من مرض هنتنغتون . قالت إنها كانت على وشك الخروج من الباب للمغادرة إلى أمريكا الجنوبية عندما سمعت نبأ عزل مجموعتها الجين.

"شعرت أنني & # x27d مشيت في جدار من الطوب ،" قالت. & quot لقد صدمت. كنت منتشية. كنت أتجول مثل الزومبي بعد ذلك. & quot ؛ باحث في خطر

الدكتور ويكسلر ، الذي توفيت والدته بسبب مرض هنتنغتون ، لديه فرصة 50-50 لوراثة الجين. كان هناك اختبار متاح منذ حوالي عقد من الزمان يتنبأ بدقة عالية بمن من المحتمل أن يكون في خطر ، لكن الدكتورة ويكسلر ترفض مناقشة ما إذا كانت قد أجرت الاختبار.

تتمثل الخطوة التالية في البحث في اكتشاف كيفية عمل البروتين الذي ينتجه الإصدار الطبيعي من جين هنتنغتون في الجسم ، ولماذا يكون للطفرة المتوسعة داخل الجين مثل هذه النتائج الكارثية.

& quot مما رأيناه حتى الآن ، لا يبدو البروتين & # x27t مثل أي شيء آخر نعرفه ، & quot يقول الدكتور فرانسيس إس كولينز من جامعة ميشيغان في آن أربور ، وهو مشارك آخر في التعاون.

يبدأ الاضطراب أحيانًا في مرحلة الطفولة أو المراهقة ، ولكنه غالبًا ما يكون صامتًا حتى مرحلة البلوغ ، وعندها تبدأ الأعراض: حركات عشوائية لا يمكن السيطرة عليها في كل جزء من أجزاء الجسم ، واضطرابات نفسية ، وتدهور عقلي وموت. يمكن أن يخطئ ضحايا هنتنغتون & # x27s في السكارى ، لذا فالاهتمام هو مشيهم ، وبالتالي فإن كلامهم غير واضح. يشك الباحثون الآن في أن بعض سحرة سالم ربما عانوا من مرض هنتنغتون. الأوديسة من خلال الكروموسوم

ينتج المرض عن الموت الواسع للخلايا العصبية في العقد القاعدية ، وهي منطقة من الدماغ تتحكم في الحركة وربما الإدراك.

على الرغم من ندرة الاضطراب ، فقد ظل كثيرًا في نظر الجمهور على مر السنين ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن البحث عن الجين قد تم نشره على نطاق واسع.

من خلال ضربة حظ قبل 10 سنوات ، توصل الدكتور جيمس إف جوسيلا من مستشفى ماساتشوستس العام ورئيس التعاون إلى ما يسمى بعلامة هنتنغتون ، وهي قطعة من الحمض النووي تشير تقريبًا إلى مكان الجين يجب أن يكون ، في مكان ما على الذراع العلوي للكروموسوم 4 ، واحدًا من 23 زوجًا من الكروموسومات معبأة في كل خلية بشرية.

افترض الدكتور جوسيلا ومعاونيه أن العثور على الجين المحدد سيكون مهمة مباشرة نسبيًا ، ولكن بدلاً من ذلك تعثر العلماء لسنوات حيث تم انتزاع الجينات الأخرى - بما في ذلك تلك الخاصة بالتليف الكيسي والحثل العضلي والورم الليفي العصبي - وسط ضجة كبيرة.

لقد ضل العلماء مرارًا وتكرارًا بسبب أنماط وراثية غير عادية لجين هنتنغتون وبسبب تعقيد العمل بالقرب من طرف الكروموسوم. يُعتقد أن المناطق النهائية للكروموسومات كثيفة الجينات وتخضع للكثير مما يسمى إعادة التركيب ، أو أحداث تبادل الكروموسومات ، مما يجعل من الصعب للغاية غربلتها.

قال العلماء إن اكتشاف جين هنتنغتون & # x27s يمثل نهاية عصر تعقب الجينات الفردية للأمراض. من الآن فصاعدًا ، يخطط علماء الأحياء لوضع معظم مشاريعهم في مشروع الجينوم البشري ، وهو جهد فيدرالي واسع لوضع جميع الجينات المائة ألف الموجودة في مخطط الإنسان بشكل منهجي.

أخيرًا ، حدد العلماء الجين بكل السمات المميزة لكونه غير مستقر وخاضع لتوسع خطير ، تمامًا كما رأوه في متلازمة X الهشة واثنين من الاضطرابات الوراثية الأخرى. تلعثم جزيئي

في جين هنتنغتون & # x27s ، تؤثر الطفرة على ثلاثة توائم من الوحدات الفرعية الجينية ، أو القواعد ، ممثلة بالأحرف الكيميائية الأولى CAG. لدى الأشخاص الطبيعيين ، يمتلك الجين 11 إلى 34 من هؤلاء الثلاثة توائم. لكن مرضى هنتنغتون و # x27s يمتلكون 35 إلى 100 أو أكثر منهم. هذا التلعثم الجزيئي إما يعطل قدرة الجين & # x27s على صنع بروتين على الإطلاق أو ينتج عنه بروتين مشوه وخلل. في كلتا الحالتين ، يؤدي الخلل إلى موت خلايا الدماغ.

بعد فحص 75 عائلة لها تاريخ مع هنتنغتون ، لاحظ الباحثون التوسع غير الطبيعي في كل حالة مريض مصاب. إنهم الآن يؤكدون الأدلة التي تشير إلى أن العدد الدقيق للثلاثة توائم الزائدة يتنبأ بالوقت الذي يقع فيه الشخص فريسة للمرض.

إذا استمر الارتباط ، مما يمكن الباحثين من إخبار الناس بأنهم سيصابون بمرض غير قابل للشفاء ومتى سيحدث ، قال الدكتور كولينز إن المعرفة يمكن أن ترهق الاستشارة الوراثية إلى أقصى حدودها.


لماذا مادة البولي جلوتامين سامة؟

الأدلة التي تدعم سمية البولي جلوتامين قوية. ربما يكون العدد الهائل من أمراض الجلوتامين أكثر إقناعا. في حين أن كل منها ناتج عن طفرة في جين مختلف ، تؤدي جميعها إلى تنكس عصبي ، وإن كان من مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا العصبية (في مرض هنتنغتون ، تتأثر العقد القاعدية والقشرة بشكل كبير ، مما يؤدي إلى التأثيرات المميزة على الحركة والإدراك). تم العثور على دليل إضافي في العلاقة المباشرة بين عدد تكرارات ثلاثي النوكليوتيد وشدة المرض ، والعلاقة العكسية بين عدد التكرار وعمر البداية: التكرارات الأطول تسبب مرضًا أسوأ ، وفي سن أصغر.

إن كيفية تسبب مسالك البولي جلوتامين في موت الخلايا هو السؤال المركزي لمرض هنتنغتون ، وهو السؤال الذي كرس له مئات الباحثين ملايين الساعات على مدار العقد الماضي. تم الترويج لنصف دزينة من الفرضيات القوية على الأقل ، ولا يزال معظمها يضم أبطالًا وأدلة جيدة لم تدحض (إذا كانت غير كاملة) تدعمها.

ظهرت الفرضية الأولى لتوليد الإثارة في عام 1996 ، عندما أظهرت مجموعة في جامعة ديوك أن المتحولة هنتنغتين ربطت نفسها بإنزيم مركزي مشارك في إنتاج الخلية للطاقة ، GAPDH (نازع هيدروجين فوسفات الغليسيرالدهيد). علاوة على ذلك ، فإن بروتين بولي جلوتامين موسع آخر ، من مرض أكثر ندرة يعرف باسم DRPLA (ضمور dentatorubro-pallidoluysian) ، يرتبط أيضًا بـ GAPDH. يشير هذا على الفور إلى وجود خلل في إنتاج الطاقة يكمن وراء علم الأمراض في كلا المرضين ، وربما تموت الخلايا إما بشكل مباشر أو غير مباشر بسبب نقص الطاقة. لصالحها ، أوضحت هذه الفرضية سبب تعرض خلايا الدماغ للإصابة بهذا المرض: بينما يمكن لخلايا الجسم الأخرى استخدام مسارات إنزيمات بديلة لاستقلاب الدهون ، تتغذى خلايا الدماغ فقط على الجلوكوز ولديها متطلبات لا ترحم لـ GAPDH.

على الرغم من جاذبيتها ، سرعان ما سقطت الفرضية في صالحها. اكتشف الباحثون أنه على الرغم من ضعف إنتاج الطاقة بالفعل في الخلايا العصبية المصابة ، إلا أنه لا يبدو أنه يتعلق بوظيفة GAPDH ، بل الميتوكوندريا (المزيد حول هذا لاحقًا). علاوة على ذلك ، وُجد أن هنتنغتين المتحولة تتفاعل مع العشرات من بروتينات الخلايا الأخرى ، على الأقل في أنبوب الاختبار ، مما يضعف حالة التأثير الخاص الذي يتم توسطه من خلال هذا المسار الفردي.


تاريخ مرض هنتنغتون

كان جورج هنتنغتون (9 أبريل 1850-3 مارس 1916) طبيبًا أمريكيًا من لونغ آيلاند ، نيويورك ساهم في الوصف السريري للمرض الذي يحمل اسمه - مرض هنتنغتون. كتب الدكتور هنتنغتون ورقته البحثية "في الرقص" عندما كان يبلغ من العمر 22 عامًا ، بعد عام من حصوله على شهادته الطبية من جامعة كولومبيا في نيويورك. نُشر كتاب "On Chorea" لأول مرة في مجلة Medical and Surgical Reporter of Philadelphia في 13 أبريل 1872.

في أكثر من 100 عام منذ وفاة جورج هنتنغتون في عام 1916 ، أصبح الاضطراب الذي وصفه بـ "الفضول الطبي" محط اهتمام طبي وعلمي مكثف ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى مساهمة العائلات في توليد المعرفة حول هذا المرض العائلي. . كما لاحظ العديد من الكتاب ، لعبت عائلة جورج هنتنغتون دورًا مهمًا في تحديد هذا المرض. ما لم يحظ بالتقدير هو أن العائلات المتضررة التي وصفها لعبت دورًا أيضًا ، بالطرق التي اعترف بها جورج هنتنغتون نفسه. لم يبلغ من العمر 22 عامًا ، وتخرج للتو من كلية الأطباء والجراحين بجامعة كولومبيا في مدينة نيويورك ، وبخبرة سريرية قليلة ، ولا توجد ممارسة طبية راسخة ، ولا يوجد مرضى من جانبه مصابين بالاضطراب ، كتب حسابًا في عام 1872 أن ويليام يعتبر أوسلر أحد أكثر الصور إيجازًا ودقة لمرض تمت كتابته على الإطلاق. لم يكن هذا هو أول حساب طبي للرقص الوراثي ولكنه كان بالتأكيد الأكثر اكتمالا. ولأسباب اجتماعية وثقافية وكذلك طبية وعلمية ، فقد لعبت دورًا أكثر أهمية في تحديد الكيان السريري المنفصل الذي سرعان ما أصبح يُعرف باسم "رقص هنتنغتون" وبحلول أواخر الستينيات ، باسم "مرض هنتنغتون".

على الرغم من الاعتراف الكبير خلال حياته ، ظل جورج هنتنغتون طبيب عائلة في بلدة صغيرة ولكنه ليس طبيبًا إقليميًا أو معزولًا. كان يدرك أن ورقته لفتت انتباه مهنة الطب في الداخل والخارج وأن ذلك ساعد في الكشف عن المرض في أجزاء كثيرة من العالم. كان على اتصال ببعض الأطباء البارزين في عصره ، بما في ذلك أوسلر ، ومتحدث مدعو حول رقص هنتنغتون في الجمعيات الطبية مثل جمعية نيويورك العصبية المؤثرة. في الوقت الذي أصبح فيه الطب "علميًا" بشكل متزايد ، وضع هو أيضًا أمله في البحث ، على الرغم من أنه اختار عدم متابعة البحث بنفسه. في إشارة إلى علم الأمراض المجهول للرقص ، والذي كان قد أثار اهتمامه منذ البداية ، وثق في أن "العلم ، الذي حقق مثل هذه العجائب من خلال التفاني الذي لا يكل من ناخبيه ، قد" ينقلب ويقلبه ويقلبه "، حتى إنه مفتوح على ضوء النهار.


التحقيق المتغير

نظرًا لنمط وراثة الصبغة الجسدية المندلية للمتغيرات داخل HTT ، فإن تطبيق VSC Clinical لإرشادات ACMG سيساعدنا في الغوص العميق في متغير مثير للاهتمام مرتبط بـ HD.

للبدء ، يمكننا تضييق نطاق آلاف المتغيرات من بيانات exome لمرضانا استنادًا إلى الجودة وحدها. للتصفية على الجودة ، يمكننا استخدام حقل صفات التركيب الوراثي من ملف VCF الخاص بنا وتعيين قيمة العتبة إلى 50 لتجميع المتغيرات التي لها جودة النمط الجيني أكبر من أو تساوي 50 (الشكل 1).

Figure 1: The filter chain logic used to isolate variants based on genotype quality, location within the HTT gene, and those that cause in-frame insertions.

Then we will want to look at variants that are specifically located in the huntingtin gene (HTT) because it is known that the CAG repeat region is located on Chromosome 4 within exon 1 of the HTT gene. We can do this by running the Match Genes List algorithm from the computed data list and entering in the HTT gene since it is our only gene of interest (Figure 2).

Figure 2B

Figure 2: VarSeq can apply the Match Genes List algorithm (A) so the user can define a specific set of genes that harness a defined phenotype or disease. In this case, one gene related to Huntington’s Disease (B).

Finally, because we are looking for extra CAG repeats inserted into the gene, we can use the sequence ontology field from the RefSeq genes annotation source and isolate in-frame insertion variants (Figure 1). After applying all of the above filter logic, we successfully narrow our search to one variant on chromosome 4, within exon 1 of the HTT gene that results in a chain of 38 CAG repeats (Figure 3). We can now flag this variant for evaluation according to the ACMG Guidelines within (Figure 4)

Figure 3: Visual representation of the CAG insertion variant within the CAG repeat region using GenomeBrowse.

Figure 4B

Figure 4: A In-frame insertion variant (c.105_110dupGCAGCA) (A) was opened in VSClinical to be evaluated according to the ACMG Guidelines (B)


قاعدة بيانات الأمراض النادرة

Huntington’s disease is a genetic, progressive, neurodegenerative disorder characterized by the gradual development of involuntary muscle movements affecting the hands, feet, face, and trunk and progressive deterioration of cognitive processes and memory (dementia). Neurologic movement abnormalities may include uncontrolled, irregular, rapid, jerky movements (chorea) and athetosis, a condition characterized by relatively slow, writhing involuntary movements. Dementia is typically associated with progressive disorientation and confusion, personality disintegration, impairment of memory control, restlessness, agitation, and other symptoms and findings. In individuals with the disorder, disease duration may range from approximately 10 years up to 25 years or more. Life-threatening complications may result from pneumonia or other infections, injuries related to falls, or other associated developments.

Huntington’s disease is transmitted as an autosomal dominant trait. The disease results from changes (mutations) of a gene known as “huntington” located on the short arm (p) of chromosome 4 (4p16.3). In those with the disorder, the huntington gene contains errors in the coded “building blocks” (nucleotide bases) that make up the gene’s instructions. The gene contains abnormally long repeats of coded instructions consisting of the basic chemicals cytosine, adenine, and guanine (CAG trinucleotide repeat expansion). The length of the expanded repeats may affect the age at symptom onset. The specific symptoms and physical features associated with Huntington’s disease result from degeneration of nerve cells (neurons) within certain areas of the brain (e.g., basal ganglia, cerebral cortex).

علامات وأعراض أمبير

Huntington’s disease is characterized by rapid uncontrollable muscle movements such as tics or muscle jerks (choreiform movements or chorea). This disorder causes a loss of coordination and personality changes. As the disease progresses, the ability to speak may be impaired, memory may fade, and the involuntary jerky muscle movements (chorea) become more severe.

Huntington’s disease runs a ten to 25 year progressive course. As the disorder progresses, the chorea may subside and there may be an absence of movement (akinesia). Dementia gradually develops. Patients with Huntington’s disease are at high risk of developing pneumonia as a result of being bedridden and undernourished.

الأسباب

Huntington’s disease is inherited as an autosomal dominant trait. Human traits, including the classic genetic diseases, are the product of the interaction of two genes, one received from the father and one from the mother.

In dominant disorders, a single copy of the disease gene (received from either the mother or father) will be expressed “dominating” the other normal gene and resulting in the appearance of the disease. The risk of transmitting the disorder from affected parent to offspring is 50 percent for each pregnancy regardless of the sex of the resulting child.

Huntington’s disease is caused by changes (mutations) of a gene that is located on the short arm (p) of chromosome 4 (4p16.3). Chromosomes are found in the nucleus of all body cells. They carry the genetic characteristics of each individual. Pairs of human chromosomes are numbered from 1 through 22, with an unequal 23rd pair of X and Y chromosomes for males and two X chromosomes for females. Each chromosome has a short arm designated as “p” and a long arm identified by the letter “q.” Chromosomes are further subdivided into bands that are numbered.

Known as huntingtin, the gene controls the production of a protein found in nerve cells (neurons) throughout the brain. However, the specific function of the huntingtin protein is not known. In individuals with the disorder, the huntingtin gene contains errors in the coded “building blocks” that make up its specific genetic instructions. The instructions within every gene consist of different arrangements of four basic chemicals (nucleotide bases) called adenine (A), cytosine (C), guanine (G), and thymine (T). In those with Huntington’s Disease, the huntingtin gene contains abnormally long repeats of coded instructions consisting of cytosine, adenine, and guanine (CAG trinucleotide repeat expansion). For example, individuals with the disease have over 35 CAG repeats within the huntingtin gene, with most having more than 39. However, individuals without the disorder tend to have about 20 repeats in the gene. Expanded CAG repeats are unstable and may expand further over time and with successive generations. This is thought to be responsible for genetic anticipation, a phenomenon in which an individual with Huntington’s disease may have symptom onset at a significantly earlier age than his or her affected parent. In addition, some researchers suggest that expanded CAG repeats of the huntingtin gene may become more unstable when the gene is transmitted from the father.

The specific symptoms associated with Huntington’s disease are caused by degenerative changes of nerve cells (neurons) within certain regions of the brain, including the basal ganglia and cerebral cortex. The basal ganglia are specialized nerve cells deep within the brain that play a role in regulating movements. The cerebral cortex, the outer region of the brain, is responsible for conscious thought and movement.

السكان المتضررين

About 30,000 people in the United States have Huntington’s disease and another 200,000 are at risk of developing the condition. Symptoms commonly develop between ages 30 and 50. The disease progresses slowly and a person may live for another 15-20 years after the onset of symptoms.

الاضطرابات ذات الصلة

Symptoms of the following disorders can be similar to those of Huntington’s disease. قد تكون المقارنات مفيدة للتشخيص التفريقي:

Hallervorden-Spatz disease is a rare progressive disorder that affects muscle movement. It is associated with the degeneration of the nervous system. Hallervorden-Spatz Disease is characterized by uncontrolled muscle movements (dystonia), muscular rigidity, and the loss of cognitive abilities (dementia). The symptoms of this disease typically begin during childhood, although occasionally the disease begins in adulthood. Approximately one-third of people with Hallervorden-Spatz disease experience sudden jerky muscle movements. Other less frequent symptoms may include joint pain (dysarthria), mental retardation, facial grimacing, impaired speech (dysphasia), and impaired vision. (For more information on this disorder, choose “Hallervorden-Spatz” as your search term in the Rare Disease Database.)

Multiple system atrophy (MSA) is a group of rare inherited disorders that are characterized by the progressive degeneration of the cerebellar cortex and other brain tissue. Several different types of multiple system atrophy have been identified, the symptoms of which vary widely depending on the MSA type present. Generally, these disorders are characterized by an impaired ability to coordinate muscle movement, tremors, involuntary jerky muscle movements, impaired speech (dysphasia), loss of cognitive abilities, and mental deterioration. A wide variety in severity and age of onset may be found in all types of MSA. (For more information on the disorders which make up MSA, choose “Multiple System Atrophy” as your search term in the Rare Disease Database.)

Sydenham’s chorea is a disorder of the nervous system that begins abruptly after a streptococcal infection such as strep throat or rheumatic fever. This disorder usually affects young children and adolescents. Sydenham’s chorea is characterized by rapid, involuntary, non-repetitive muscle movements that may gradually become more severe and frequent. The muscles of the arms and legs are usually most affected. Speech may also be impaired. Other common symptoms may include clumsiness and facial grimacing. Chorea-like muscle movements tend to disappear with sleep. This disorder usually subsides in 3 to 6 months with no permanent neurological or muscle damage. (For more information on this disorder, choose “Sydenham” as your search term in the Rare Disease Database.)

Wilson’s disease is a rare genetic disorder characterized by excess copper stored in various body tissues, particularly the liver, brain, and corneas of the eyes. The disease is progressive and, if left untreated, it may cause liver (hepatic) disease, central nervous system dysfunction, and death. Early diagnosis and treatment may prevent serious long-term disability and life threatening complications. Treatment is aimed at reducing the amount of copper that has accumulated in the body and maintaining normal copper levels thereafter. (For more information on this disorder, choose “Wilson” as your search term in the Rare Disease Database.)

Tourette syndrome is a neurological movement disorder that usually first appears between the ages of two and 16 years. Initial symptoms are often rapid eye blinking or facial grimaces, but many parts of the body may be affected. Symptoms wax and wane, with new symptoms replacing old ones that have disappeared. Tourette syndrome is not progressive nor degenerative, and patients live a normal life span. Muscle and vocal tics characterize this disorder. (For more information on this disorder, choose “Tourette” as your search term in the Rare Disease Database.)

Dentatorubral-Pallidoluysian atrophy (DRPLA) is another spino-cerebellar degenerative disease the cause of which is linked to an abnormally high number of nucleotide repeats in the patient’s DNA. The characteristics of DRPLA include shock-like epileptic contractions (myoclonic epilepsy) usually limited to the upper extremities of one side of the body (pallidoluysian) slow, continuous, sinuous motion of the arms and/or hands (choreoathetosis) uncontrollable, irregular, uncoordinated, muscle actions (ataxia) and dementia. Age of onset is usually in the patient’s twenties, and inheritance is autosomal dominant. The disorder has been traced to a gene located at 16q24.3.

Huntington’s disease-like 2 (HDL-2) is an autosomal dominant disorder remarkably like Huntington’s disease but characterized by a different trinucleotide repeat. Onset typically occurs in the fourth decade, with involuntary movements and abnormalities of voluntary movements, as well as dementia. This disorder was described based on the experiences of one family and, except for lower frequency of eye-movement and the absence of seizures, it is similar to juvenile-onset Huntington’s disease. The gene has been traced to a site at 16q24.3 that is known as the JPH3 gene or junctophilin gene.

Diagnosis

The diagnosis of Huntington&aposs disease may be confirmed by a thorough clinical evaluation, detailed patient history, and a variety of specialized tests. Specialized x-ray studies such as computerized tomography (CT) scanning, magnetic resonance imaging (MRI), or electroencephalography (EEG) may help confirm the diagnosis of Huntington&aposs Disease. During CT scanning, a computer and x-rays are used to create a file showing cross-sectional images of the brain. During MRI, a magnetic field and radio waves are used to create cross-sectional images of the brain. During an EEG, an instrument records electrical activity of the brain. Neuropsychological and/or genetic tests are also used to aid the diagnosis of Huntington&aposs disease.

العلاجات القياسية

In August 2008, the Food and Drug Administration (FDA) approved tetrabenazine (Xenazine) for the treatment of the repetitive, involuntary movements (chorea. associated with Huntington&aposs disease. This is the first and only FDA-approved treatment specifically for any symptom of HD. Prestwick Pharmaceuticals, Inc., of Washington, DC, is the U.S. manufacturer of tetrabenezine. The drug has been available in Europe for several years.

Other treatment for Huntington&aposs disease is symptomatic and supportive. There are some treatments that may alleviate various symptoms temporarily. Neuroleptic medication such as haloperidon can partially suppress the involuntary movement, especially in the early stages. Other medication can often help depression and other emotional symptoms. Special high calorie food preparations may help an affected individual maintain weight and avoid choking during the later stages of Huntington&aposs disease.

Genetic counseling will be of benefit for affected individuals and their families. Family members of affected individuals should also receive clinical evaluations to detect any symptoms and physical characteristics that may be potentially associated with Huntington&aposs disease.

العلاجات التحقيقية

Medivation is conducting the Huntington’s disease trial in collaboration with the Huntington Study Group (HSG), a network of more than 250 experienced clinical trial investigators, coordinators and consultants from more than 60 academic and research institutions throughout the United States, Canada, Europe and Australia.

The Phase 2 portion will be conducted at approximately 17 HSG sites in the United States and Europe and is being led by principal investigator Karl Kieburtz, M.D., M.P.H., professor of neurology at the University of Rochester and director of the HSG Clinical Trials Coordination Center.

For more information please contact

Patrick Machado, Chief Financial of Officer Medivation, Inc.,

Jani Bergan of WeissComm Partners, +1-415-946-1064,

المعلومات الخاصة بالتجارب السريرية الحالية منشورة على الإنترنت في www.clinicaltrials.gov. يتم نشر جميع الدراسات التي تتلقى تمويلًا من الحكومة الأمريكية ، وبعضها مدعوم من قبل الصناعة الخاصة ، على هذا الموقع الإلكتروني الحكومي.

للحصول على معلومات حول التجارب السريرية التي يتم إجراؤها في المركز الطبي للمعاهد الوطنية للصحة في بيثيسدا ، ماريلاند ، اتصل بمكتب توظيف المرضى في المعاهد الوطنية للصحة:

للحصول على معلومات حول التجارب السريرية التي ترعاها مصادر خاصة ، اتصل بـ:

In 2006, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) granted orphan drug status for the drug candidate, HD-02. This designation followed successful phase I and phase II trials in which HD-02 seemed to reduce the serum 8OH2’dG, a chemical that is found in high levels in patients with Huntington’s disease. It also appeared to elevate brain levels of creatine. HD-02 is produced by Avicena. For information, contact the company at:

228 Hamilton Ave., 3rd Floor

The drug ethyl-EPA (Miraxion) is currently (2006) in a phase III trial co-sponsored by its manufacturer, Amarin Neuroscience. Miraxion has FDA “fast-track” status as a potential treatment for the signs and symptoms of Huntington’s disease. Amarin is currently conducting two phase III clinical trials, one in the United States and one in Europe, involving Miraxion. The one in the U.S. is being run by the Huntington’s Study Group (HSG), based at the University of Rochester. For information, call the Huntington Study Group at (800) 487-7671 or go to www.amarincorp.com.

A study of the effects of music therapy on the psychological, somatic, and social symptoms of patients with Huntington’s disease is currently (2006) in a phase I trial at the University of Rochester. This study was launched in 2005.

A May 2004 report from the Department of Medical Genetics at Cambridge University maintains that rapamycin, a drug used to prevent organ rejection after transplants, appears to slow the progress of Huntington’s disease. The report details studies with animals, but studies involving rapamycin and humans now are planned.

Researchers are studying mice with the HD gene and the use of a type of bile acid called TUDCA in possibly preventing the death of brain neurons. However, more research is needed before this approach can be tested in humans.

The National Society of Genetic Counselors has suggested the following classification of genetic test results may be predictive of Huntington’s Disease: tests showing fewer than 26 repeats of the gene suggests that a person will not get Huntington’s Disease testing showing between 27 and 35 repeats of the gene suggests that a person is unlikely to develop Huntington Disease, but his/her offspring may be at risk those who test between 36 and 39 repeats of the gene appear to be positive for Huntington’s Disease but with reduced penetrance and over 40 repeats of the gene are considered positive for Huntington’s Disease.

The FDA Office of Orphan Products Development is sponsoring a randomized, double-blind and placebo-controlled Phase I and Phase II clinical trial of the antibiotic minocycline to determine whether it is safe and tolerable in patients with Huntington’s disease and whether it reduces symptoms of the disease. This trial is being conducted at the Massachusetts General Hospital in Boston. The principal investigator is Merit E. Cudkowicz, MD. More information may be obtained by contacting:

Study ID Number: FD-R-1968-01

NLM Identifier: NCT00029874

In 2001, the anti-oxidant Coenzyme Q10 received an orphan drug designation by the FDA. Additional study is needed to determine the safety and effectiveness of this treatment for Huntington disease.

In 2000, the FDA granted ethyl eicosapentaenoate orphan drug status for the treatment of Huntington disease.

Information about current clinical trials related to Huntington disease may be accessed through the Huntington Study Group, a non-profit organization of physicians and other healthcare providers in the United States, Europe, Canada, and Australian. The organization’s web site is at: www.Huntington-Study-Group.org.

المنظمات الداعمة

    • 39 Coleherne Court
    • The Little Boltons
    • London, SW5 ODN United Kingdom
    • Phone: 4402079372938
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.naadvocacy.org
    • 322 8th Ave, 7th Floor
    • New York, NY 10001 USA
    • Phone: (866) 232-8484
    • Toll-free: (866) 232-8484
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.alzfdn.org
    • صندوق بريد 8126
    • Gaithersburg، MD 20898-8126
    • الهاتف: (301) 251-4925
    • الهاتف المجاني: (888) 205-2311
    • الموقع: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
    • 3960 Broadway, 6th Floor
    • New York, NY 10032
    • Phone: (212) 928-2121
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.hdfoundation.org
    • 151 Frederick St, Suite 400
    • Kitchner
    • Ontario, N2H 2M2 Canada
    • Phone: (519) 749-7063
    • Toll-free: (800) 998-7398
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.huntingtonsociety.ca/english/index.asp
    • 505 Eighth Avenue
    • Suite 902
    • New York, NY 10018 USA
    • Phone: (212) 242-1968
    • Toll-free: (800) 345-4372
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.hdsa.org
    • 116 Yewdale Crescent
    • Coventry
    • CV2 2FT
    • Phone: (782) 179-9554
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.HDYO.org
    • 1550 كريستال دكتور ، جناح 1300
    • أرلينغتون ، فيرجينيا 22202 الولايات المتحدة الأمريكية
    • الهاتف: (888) 663-4637
    • الموقع: http://www.marchofdimes.org
    • 555 E. Wells Street
    • Suite 1100
    • Milwaukee, WI 53202-3823
    • Phone: (414) 276-2145
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.movementdisorders.org
    • 811 East Wisconsin Ave
    • ص. Box 510034
    • Milwaukee, WI 53203 USA
    • Phone: (414) 299-0124
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.new-horizons.org
    • ص. Box 5801
    • Bethesda, MD 20824
    • Phone: (301) 496-5751
    • Toll-free: (800) 352-9424
    • Website: http://www.ninds.nih.gov/
    • 350 Parnassus Avenue
    • Suite 905
    • San Francisco, CA 94117
    • Phone: (415) 353-2057
    • البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]
    • Website: http://www.memory.ucsf.edu

    مراجع

    Rosenblatt A. Huntington Disease. In: NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2003:537-38.

    Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual, 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999:1464-65.

    بيركو آر ، أد. دليل ميرك - الإصدار المنزلي. 2nd ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 2003:552, 553-54.

    Larson DE, ed. Mayo Clinic Family Health Book. New York, NY: William Morrow and Company, Inc 1996:477-78.

    Jankovic J. Choreas, Athetosis, and Ballism. In: Bennett JC, Plum F. Eds. كتاب سيسيل للطب. الطبعة العشرون. W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA 1996:2048-49.

    Fahn S. Huntington Disease. In: Rowland LP. إد. Merritt’s Neurology. الطبعة العاشرة. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2000:659-62.

    Rosenblatt A, et al, eds. A Physician’s Guide to the Management of Huntington’s Disease, 2nd ed. Huntington’s Disease Society of America, 1999.

    Alberch J, Perez-Navarro E, Canals JM. Neurotrophic factors in Huntington’s disease. Prog Brain Res. 2004146:195-229.

    DeKosky ST, Marek K. Looking backward to move forward: early detection of neurodegenerative disorders. علم. 2003302:830-34.

    MacDonald ME, Gines S, Gusella JF, et al. Huntington’s disease. Neuromolecular Med. 20034:7-20.

    Margolis RL, Ross CA. Diagnosis of Huntington disease. Clin Chem. 200349:1726-32.

    Rosser AE, Dunnett SB. Neural transplantation in patients with Huntington’s disease. CNS Drugs. 200317:853-67.

    Hogarth P. Huntington’s disease: a decade beyond gene discovery. Curr Neurol Neurosci Rep. 20033:279-84.

    Hersch SM. Huntington’s disease: prospects for neuroprotective therapy 10 years after the discovery of the causative genetic mutation. Cur Opin Neurol. 200316:501-06.

    Bilney B, Morris ME, Perry A. Effectiveness of physiotherapy, occupational therapy, and speech pathology for people with Huntington’s disease: a systematic review. Neurorehabil Neural Repair. 200317:12-24.

    Ostenfeld T, Svendsen CN. Recent advances in stem neurobiology. Adv Tech Stand Neurosurg. 200328:3-89.

    Grimbrgen YA, Roos RA. Therapeutic options for Huntington’s disease. Curr Opin Investig Drugs. 20034:51-54.

    Gasser T, Bressman S, Durr A, et al. State of the art review: molecular diagnosis of inherited movement disorders. Movement Disorders Society task for on molecular diagnosis. Mov Disord. 200318:3-18.

    Emerich DF. Neuroprotective possibilities for Huntington’s disease. Expert Opin Biol Ther. 20011:467-79.

    Burson CM, Markey KR. Genetic counseling issues in predictive genetic testing for familial adult-onset neurologic diseases. Semin Pediatr Neurol. 20018:177-86.

    Sieradzan KA, Mann DM. The selective vulnerability of nerve cells in Huntington’s disease. Neuropathol Appl Neurobiol. 200127:1-21.

    Hughes RE, Olson JM. Therapeutic opportunities in polyglutamine disease. Nat Med. 20017:419-23.

    Freeman TB, Hauser RA, Willing AE, et al. transplantation of human fetal striatal tissue in Huntington’s disease: rationale for clinical studies. Novartis Found Symp. 2000231:129-38 discussion 139-47.

    Meiser B, Dunn S. Psychological impact of genetic testing for Huntington’s disease: an update of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 200069:574-78.

    Gutekunst CA, Norflus F, Hersch SM. Recent advances in Huntington’s disease. العملة Opin Neurol. 200013:445-50.

    McKusick VA، ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). بالتيمور. MD: The Johns Hopkins University Huntington Disease HD. Entry No:143100 Last Update:2/17/2004

    NINDS Huntington’s Disease Information Page. Reviewed 07-01-2001. 2pp.

    NINDS Huntington’s Disease – Hope Through Research. Reviewed July 1, 2001. 19pp.

    ميدلاين بلس. Huntington’s Disease. Last Updated: 26 February 2004. 3pp.

    Huntington’s Disease: A guide for families. Huntington’s Disease Society of America. 1996. 21pp.

    What is Huntington’s Disease? Huntington’s Disease Association. nd. 4pp.

    سنوات نشرت

    المعلومات الموجودة في قاعدة بيانات NORD & rsquos للأمراض النادرة هي للأغراض التعليمية فقط وليس الغرض منها أن تحل محل نصيحة الطبيب أو غيره من المتخصصين الطبيين المؤهلين.

    محتوى موقع الويب وقواعد البيانات الخاصة بالمنظمة الوطنية للاضطرابات النادرة (NORD) محمي بحقوق الطبع والنشر ولا يجوز إعادة إنتاجه أو نسخه أو تنزيله أو نشره بأي شكل من الأشكال لأي غرض تجاري أو عام ، دون إذن وموافقة كتابية مسبقة من NORD . يمكن للأفراد طباعة نسخة ورقية واحدة من مرض فردي للاستخدام الشخصي ، بشرط أن يكون المحتوى غير معدل ويتضمن حقوق النشر الخاصة بـ NORD & rsquos.

    المنظمة الوطنية للاضطرابات النادرة (NORD)
    55 Kenosia Ave.، Danbury CT 06810 & bull (203) 744-0100


    About Huntington's Disease and Related Disorders

    Huntington's disease (HD) is named after George Huntington, who described it among residents of East Hampton, Long Island in 1872. It is a hereditary neurodegenerative disease. In 1993, a collaborative group of investigators discovered the gene that causes HD. As a result of this discovery it is now possible to diagnose HD with blood or tissue samples.

    The Genetic Cause of HD

    HD is caused by mutation in a gene located on chromosome 4. This gene is found in every human being, and contains a CAG repeat sequence. We have not yet discovered the gene's normal function. In a case of HD, the gene contains an abnormally large number of CAG repeats. The larger the number of triplet repeats, generally speaking, the earlier in life one will develop HD. Furthermore, when the gene is passed from father to child (but not when passed from mother to child) the gene may lengthen even more, resulting in an earlier age of onset for the disease. This phenomenon is known as anticipation.

    Genes for diseases can be either dominant or recessive. The gene for HD is dominant. Each child of an affected parent has a 50/50 chance of getting the mutant gene, and therefore has a 50% chance of inheriting the disease. On the other hand, if people with a parent suffering from HD do not inherit the mutant gene, they cannot pass it on to anyone else.

    Important Information About HD Testing

    It is important to understand that while people are born with the mutated gene for HD, in most cases they will not develop the symptoms until later in life. Therefore someone can be without symptoms or presymptomatic for a number of years. In the past, there was no way to test for the abnormal gene, but now a blood test can determine whether or not an individual carries the gene for HD. This test can be used in cases of suspected HD, to confirm the diagnosis, or it can be used as a predictive test in individuals who are at risk for HD. People who are at risk may want to undergo predictive testing in order to put their minds at ease, to plan for their medical needs, or prior to having children. The decision to have such a test is a momentous one and should not be taken lightly. Most centers that do predictive testing, including ours, require a period of counseling before and after the test.

    What Are the Characteristics of HD?

    Onset is usually in mid-life, but can occur any time from childhood to old age. The initial signs of this disorder may be subtle. HD is characterized by a movement disorder, dementia, and psychiatric disturbances. Additional characteristics of HD include personality changes, weight loss (probably from a combination of difficulty eating, and calories burned by the involuntary movements), difficulty swallowing, and hard-to-understand speech.

    The Course of HD

    Once an individual develops signs of HD the course of the disease can last anywhere from ten to thirty years. Typically, the course of HD can be roughly divided into three stages.

    Early Stage:
    In this stage patients can still perform most of their usual activities. They may still be working and may still be able to drive. Involuntary movements are mild and infrequent, speech is still clear, and dementia, if present at all, is mild.

    Middle Stage:
    At this stage patients are more disabled and may need assistance with some of their activities of daily living. Falls, weight loss, and swallowing difficulties may become a problem. Dementia is more obvious to the casual observer. Involuntary movements are more pronounced.

    Late Stage:
    Patients entering this stage of the disease require almost total care and may reside in hospitals or nursing homes, although some remain at home. They may no longer be able to walk or speak. They may be more rigid now and show fewer involuntary movements. Individuals in this stage may or may not be able to swallow food. At this stage most patients do not seem to suffer much as they are apparently unaware of their surroundings. When the patient passes away, the cause of death is usually related to malnutrition, pneumonia, or heart failure.

    What Treatments Are Available?

    At this time, there is no cure for HD. Researchers are working on a number of treatments that may slow down the progression of the disease. There are a number of interventions available today that improve the quality of life for HD sufferers. In the early and middle stages of the disease, medications can be given in small doses to HD patients to help suppress the involuntary movements. Depression and other psychiatric conditions in people with HD can be quite effectively treated. Proper nutrition, exercise and precautions in the home can help minimize many of the potential consequences of HD such as weight loss, falls, and choking on food. Finally contact with other HD sufferers, family members, and care-providers can be a vital source of support for HD patients and their families.


    شاهد الفيديو: Living with Huntingtons disease (قد 2022).


تعليقات:

  1. Akins

    لا أرى معنى في ذلك.

  2. Buiron

    نفايات مطلقة

  3. Luthais

    أنت ترتكب خطأ. دعونا نناقشها. اكتب لي في رئيس الوزراء ، سوف نتحدث.

  4. Abran

    إنها مجرد فكرة ممتازة



اكتب رسالة