معلومة

ما هي العناصر الجينية المقيدة؟

ما هي العناصر الجينية المقيدة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أنا إلى حد ما مبتدئ في علم الأحياء التطوري وأتخذ حاليًا خطواتي الأولى في المعلوماتية الحيوية. كنت أقرأ ورقة بحثية عندما صادفت مصطلح "العناصر الجينية المقيدة" ، في إشارة إلى التسلسلات في الجينوم.

من خلال القليل الذي وجدته في googling للمصطلح ، فإن العنصر الجيني المقيّد هو تسلسل / منطقة في الجينوم يمكن العثور عليه محفوظًا في أجيال عديدة من الأنواع. هل فهمي صحيح؟ ما هي المعايير التي يتم من خلالها تحديد تلك المناطق؟

الورقة تحليل وتصنيف عناصر الحمض النووي المقيدة مع الرسوم البيانية N-gram والتوقيعات الجينومية.


تصغير مقيد باستخدام الخوارزمية الجينية

يوضح هذا المثال كيفية تقليل دالة موضوعية تخضع لقيود وحدود عدم المساواة غير الخطية باستخدام الخوارزمية الجينية.

مشكلة التصغير المقيدة

نريد تقليل دالة اللياقة البسيطة لمتغيرين x1 و x2

بحيث يتم استيفاء القيود والحدود غير الخطية التالية

تُعرف وظيفة اللياقة المذكورة أعلاه باسم "cam" كما هو موصوف في L.C.W. ديكسون وج. Szego (eds.)، Towards Global Optimization 2، North-Holland، Amsterdam، 1978.

ترميز وظيفة اللياقة

نقوم بإنشاء ملف MATLAB باسم simple_fitness.m مع الكود التالي فيه:

تفترض وظيفة الخوارزمية الجينية ga أن وظيفة اللياقة ستأخذ إدخالًا واحدًا x حيث يحتوي x على عدد من العناصر يساوي عدد المتغيرات في المشكلة. تحسب دالة الملاءمة قيمة الدالة وترجع تلك القيمة العددية في وسيطة الإرجاع الوحيدة y.

ترميز وظيفة القيد

نقوم بإنشاء ملف MATLAB باسم simple_constraint.m مع الكود التالي فيه:

تفترض الدالة ga أن دالة القيد ستأخذ إدخالًا واحدًا x حيث تحتوي x على عدد من العناصر يساوي عدد المتغيرات في المشكلة. تحسب دالة القيد قيم جميع قيود عدم المساواة والمساواة وترجع متجهين c و ceq على التوالي.

التقليل من استخدام ga

لتقليل وظيفة اللياقة لدينا باستخدام دالة ga ، نحتاج إلى تمرير مقبض دالة إلى وظيفة الملاءمة بالإضافة إلى تحديد عدد المتغيرات باعتبارها الوسيطة الثانية. يتم توفير الحدود الدنيا والعليا كـ LB و UB على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، نحتاج أيضًا إلى تمرير مقبض دالة إلى دالة القيد غير الخطية.

لاحظ أنه بالنسبة لمشكلة التصغير المقيدة ، فإن دالة ga غيرت وظيفة الطفرة إلى الطفرة القابلة للتكيف. وظيفة الطفرة الافتراضية ، mutationgaussian ، مناسبة فقط لمشاكل التصغير غير المقيدة.

عوامل تشغيل ga للتقليل المقيّد

يعالج حل ga القيود والحدود الخطية بشكل مختلف عن القيود غير الخطية. يتم استيفاء جميع القيود والحدود الخطية خلال عملية التحسين. ومع ذلك ، قد لا تفي ga بجميع القيود غير الخطية في كل جيل. إذا تقارب ga إلى حل ، فسيتم استيفاء القيود غير الخطية في هذا الحل.

يستخدم ga وظائف الطفرات والتقاطع لإنتاج أفراد جدد في كل جيل. الطريقة التي يفي بها ga بالقيود الخطية والمقيدة هي استخدام وظائف الطفرات والتقاطع التي تولد فقط نقاطًا ممكنة. على سبيل المثال ، في الاستدعاء السابق لـ ga ، فإن طفرة دالة الطفرة الافتراضية لن تفي بالقيود الخطية وبالتالي يتم استخدام الطفرة القابلة للتكيف بدلاً من ذلك. إذا قمت بتوفير دالة طفرة مخصصة ، فيجب على هذه الوظيفة المخصصة فقط إنشاء نقاط ممكنة فيما يتعلق بالقيود الخطية والمحددة. تقوم جميع وظائف التقاطع في صندوق الأدوات بإنشاء نقاط تفي بالقيود والحدود الخطية.

نحدد mutationadaptable مثل MutationFcn لمشكلة التصغير الخاصة بنا عن طريق إنشاء خيارات باستخدام وظيفة Optoptions.

إضافة التصور

بعد ذلك ، نستخدم Optoptions لتحديد وظيفتين في الرسم البياني. أول وظيفة مؤامرة هي gaplotbestf ، والتي ترسم أفضل ومتوسط ​​درجات السكان في كل جيل. وظيفة الرسم الثانية هي gaplotmaxconstr ، والتي ترسم الحد الأقصى لانتهاك القيد للقيود غير الخطية في كل جيل. يمكننا أيضًا تصور تقدم الخوارزمية من خلال عرض المعلومات على نافذة الأوامر باستخدام خيار العرض.


مقدمة

يتمثل أحد أكبر التحديات في علم الوراثة الطبية والسكانية الحديثة في تحديد عواقب النمط الظاهري واللياقة البدنية لطفرة معينة. أشارت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) إلى تورط مئات المواقع عبر الجينوم للتحكم في العديد من السمات [1]. ومع ذلك ، ظل العثور على المتغيرات السببية في هذه المواقع أمرًا صعبًا بسبب الارتباطات الإحصائية بين العلامات (اختلال التوازن) وحقيقة أن معظم مرات الوصول إلى GWAS تقع في مناطق الجينوم غير المشفرة مع القليل من الوظيفة الواضحة [2]. تعد معرفة المتغير (المتغيرات) السببية هدفًا مهمًا ، حيث ستعمل على تحسين التنبؤ بالمخاطر وتمكين فهم أكثر تفصيلاً للآلية البيولوجية الكامنة وراء كيفية تأثير المتغير على السمة. في علم الوراثة السكانية ، هناك اهتمام كبير بفهم مقدار الجينوم قيد الاختيار وأنواع الطفرات الكامنة وراء الكثير من التباين الظاهري والتكيف في الأنواع المختلفة. علاوة على ذلك ، هدفت الدراسات إلى التحديد الكمي الدقيق لمقدار التباين الضار الذي يفصل بين السكان لتقييم دور التاريخ السكاني في التأثير على التباين الضار ولتحديد ما إذا كان حجم السكان الصغير يمكن أن يؤدي إلى تراكم المتغيرات الضارة ، مما قد يتسبب في الانهيار والانقراض الطفري. [3 & # x020136].

إحدى الطرق الشائعة لتقييم الطفرات في الجينوم التي قد تكون وظيفية بيولوجيًا وتؤثر على اللياقة هي فحص مدى حفظ النيوكليوتيدات عبر الأصناف البعيدة تطوريًا. يُعتقد أن المواقع التي تظهر عجزًا في الاستبدالات عبر العديد من السلالات مهمة وظيفيًا وتخضع لانتقاء التنقية. يُعتقد أن المواقع التي تعرض عددًا أكبر من الاستبدالات تتطور بمعدل محايد ومن غير المرجح أن تكون وظيفية أو قيد التحديد. تم تطوير عدد من الأساليب الإحصائية للعثور على هذه المواقع في الجينوم والتي تُظهر الحفظ عبر الأنواع المتباينة [7 & # x0201314]. بالإضافة إلى ذلك ، تم استخدام هذا المفهوم في العديد من أدوات التعليق التوضيحي مثل درجات SIFT و PolyPhen و CADD للتنبؤ بالطفرات التي من المحتمل أن تكون ضارة [15 & # x0201318].

أحد الأساليب الجينومية المقارنة المحددة التي حظيت باستخدام واسع النطاق هي درجة تصنيف معدل التطور الجينومي (GERP) [19،20]. يتم تعريف درجة GERP على أنها انخفاض في عدد الاستبدالات في محاذاة التسلسل متعدد الأنواع مقارنة بالتوقع المحايد. على سبيل المثال ، قد تعني درجة GERP 4 أن هناك 4 بدائل أقل في موقع معين مما هو متوقع بناءً على المعدل المحايد للتطور عبر السلالة. على هذا النحو ، فإن درجة GERP هي مقياس للحفظ التسلسلي عبر أنواع متعددة. ومع ذلك ، فقد تم استخدام درجات GERP بشكل شائع في دراسات الجينوم التطوري كمقياس لقوة الانتقاء التي تعمل على الطفرات المشتقة التي تفصل بين الأنواع. في هذه التطبيقات ، من المفترض أن الطفرات التي تظهر في المواقع المحفوظة بشكل كبير عبر العديد من الأنواع ضارة وبالتالي تساهم في الحمل الجيني داخل الأنواع. من الناحية الكمية ، بالنسبة لكل موقع فصل داخل نوع ما ، يتم تعيين درجة GERP لفصل الطفرة المشتقة في ذلك الموقع. على سبيل المثال ، Schubert et al. [3] درس أنماط الطفرات الضارة في الخيول البرية والمستأنسة. قاموا بحساب حمل نقاط GERP لكل حصان والذي كان متوسط ​​درجة GERP على جميع المتغيرات المشتقة داخل هذا الفرد. ووجدوا زيادة في حمل نقاط GERP في الخيول المستأنسة ، بحجة أن التدجين أدى إلى زيادة التباين الضار. هين وآخرون. [5] استخدم جيرب لتقييم تأثير اللياقة البدنية للطفرات المتغيرة للأحماض الأمينية في البشر. لقد حددوا الطفرات بدرجات GERP 4 & # x020136 ليكون لها & # x0201clarge & # x0201d تأثيرات ضارة ، تتوافق مع معامل اختيار 10 & # x022123 ، ولاحظوا زيادة في عدد هذه الأليلات الضارة المشتقة في السكان غير الأفارقة. كما أفادوا أن درجات GERP التي تم تلخيصها في جميع المواقع داخل الفرد كانت أعلى في متوسط ​​جينوم الأمريكيين الأصليين من المايا مقارنة بمتوسط ​​جينوم سان جنوب الصحراء الأفريقية. مارسدن وآخرون. [4] استخدم GERP لتحديد الطفرات الضارة المتغيرة للأحماض الأمينية في الكلاب والذئاب ووجد زيادة في الطفرات الضارة (GERP & # x0003e4) في الكلاب وأن الكلاب لديها مجموع درجات GERP أعلى عبر جميع متغيرات الأحماض الأمينية المتغيرة مقارنة بالذئاب. أخيرًا ، فالك وآخرون. [6] وجد أنه عبر مجموعة من الثدييات ، فإن الأنواع ذات الحجم السكاني المنخفض تاريخياً والتنوع الجيني المنخفض لديها متوسط ​​درجة GERP أقل للأليل المشتق من الأنواع ذات الأحجام السكانية الكبيرة ، مما يشير إلى أن تطهير الأليلات الضارة يقلل من الحمل الجيني في مجموعات صغيرة. السكان على المدى الطويل.

في حين تم استخدام درجات GERP على نطاق واسع في علم الوراثة الطبية والسكانية ، لا تزال هناك بعض التحديات. أولاً ، تقسم الدراسات الموضحة أعلاه درجات GERP بطريقة تقريبية لتعكس معامل الاختيار الضار الأساسي. تم افتراض أن تلك الطفرات ذات درجة GERP أعلى لها معامل اختيار أكثر ضررًا. ومع ذلك ، فإن دقة نسب درجات GERP إلى تأثيرات لياقة معينة لا تزال غير واضحة. قد لا توفر درجات GERP دليلًا كميًا على قوة الاختيار لأن أي طفرات ضارة لها معامل اختيار موسع نهس & # x0003c -2 لن تتراكم كبدائل [21 & # x0201324]. تحت هذه القيمة ، لن تتراكم الطفرات الضعيفة ولا شديدة الضرر كبدائل ، وبالتالي قد لا يكون من الممكن التمييز بينها باستخدام البيانات الجينومية المقارنة [23]. ثانيًا ، تفترض معظم طرق الكشف عن الحفظ ضغوط اختيار ثابتة عبر جميع فروع السلالة [8]. أي نوع من الاختيار الخاص بالنسب ، أو دوران التسلسل الوظيفي (أي التسلسل له دور تنظيمي محدد في سلالة واحدة ، ولكنه ليس في سلالة أخرى) ، يمكن أن تفوته هذه الأساليب الجينومية المقارنة. اقترحت الأدلة الحديثة قدرًا لا بأس به من معدل دوران التسلسل الوظيفي في المناطق غير المشفرة في الجينوم البشري [25 ، ولكن انظر 26]. أخيرًا ، تم توضيح أن قوة طرق الجينوميات المقارنة لاكتشاف التسلسلات قيد الاختيار يمكن تعظيمها عن طريق اختيار مجموعات فرعية مثالية من مجموعة أكبر من الأنواع [27]. ومع ذلك ، فإن المجموعة الفرعية المثلى من الأنواع لتحقيق أقصى قدر من الأداء في ظل سيناريوهات الاختيار ودوران مختلفة لا تزال غير واضحة. يعتبر هذا الأمر حذرًا بشكل خاص في ضوء المشاريع الأخيرة التي تهدف إلى زيادة أعداد الجينوم المتسلسل عبر الأنواع [28 ، 29].

أخيرًا ، ظل مدى الجينوم البشري تحت الانتقاء المطهر محل نقاش حاد. اقترحت الدراسات الجينومية المقارنة المبكرة أن 15٪ على الأكثر من الجينوم كان قيد الاختيار [9،20،30 & # x0201333]. ومع ذلك ، اقترحت الدراسات البيوكيميائية التي أجرتها ENCODE أن ما يصل إلى 80٪ من الجينوم يظهر نشاطًا في اختبار كيميائي حيوي واحد على الأقل [34]. قد يكون من الممكن التوفيق بين هذه التقديرات من خلال ملاحظة أنها تقيس عمليات مختلفة & # x02014 المقايسات الوظيفية تقيم ما إذا كان للنيوكليوتيد نشاط كيميائي حيوي ، ولكن هذا النشاط قد لا يكون بالضرورة مرتبطًا بالصلاحية [35 ، 36]. على هذا النحو ، قد لا يكون للطفرات في المواقع النشطة كيميائيًا تأثير تطوري ، وبالتالي يمكن أن تبدو محايدة في النهج الجينومية المقارنة. علاوة على ذلك ، كان هناك دليل من الدراسات الجينومية المقارنة لدوران التسلسل الخاضع لتنقية الاختيار [25،30،33،37،38]. يمكن أن يحدث هذا بعدة طرق. أولاً ، قد يكون للتسلسلات وظيفة بيولوجية في بعض الأنواع دون غيرها بسبب التغيرات في البنية التنظيمية عبر الأنواع [39]. ثانيًا ، حتى لو احتفظت المنطقة التنظيمية بوظيفة بيولوجية على مدى فترات تطورية طويلة ، فإن معاملات الانتقاء للطفرات في مواقع معينة يمكن أن تتغير بمرور الوقت بسبب التأثيرات المعرفية مع الطفرات الأخرى [40]. راندز وآخرون تشير إلى أن التاريخ التطوري للجينوم البشري كان ديناميكيًا للغاية ، حيث أن 25٪ فقط من العناصر قيد الانتقاء المطهر لدى البشر قد حافظت على قيود في الفئران [25 ، 30]. اقترحت دراسات أخرى أن الدوران التطوري الأحدث كان له تأثير ضئيل على المحتوى الوظيفي للجينوم [26]. وبالتالي ، يظل السؤال مفتوحًا حول مقدار الجينوم الخاضع للاختيار المطهر ومقدار دوران التسلسل الوظيفي الذي يحدث.

نجري هنا عمليات محاكاة واقعية في ظل النماذج الجينية السكانية لتنقية الاختيار لتقييم أداء درجات GERP في ظل سيناريوهات مختلفة. نقوم أولاً بتقييم ما إذا كانت درجات GERP يمكن أن توفر تقديرات موثوقة لمعاملات الاختيار عند طفرات الترميز الفردية. نقوم بعد ذلك بتقييم مدى تأثير دوران التسلسل على قدرة GERP على تحديد التسلسلات المحددة في المواقع غير المشفرة. أخيرًا ، نقدر أن 4.51 ٪ على الأقل من الجزء غير المشفر من الجينوم البشري يخضع لانتقاء مطهر وأن الطفرات في معظم هذه المواقع غير المشفرة لم تكن قيد الاختيار في جميع مراحل تطور الثدييات. تشير نتائجنا إلى العديد من القيود المهمة لاستخدام الأساليب الجينومية المقارنة لتحديد تأثيرات اللياقة للطفرات الفردية وإضافة إلى الأدبيات المتزايدة التي تدافع عن استخدام بيانات تعدد الأشكال لتقييم الكميات الحالية من الاختيار داخل الأنواع [23].


مقدمة

تشكل إعادة تركيب التيروزين (YRs) عائلة كبيرة من البروتينات التي تقوم بإعادة تركيب الحمض النووي الخاص بالموقع في مجموعة متنوعة من العمليات البيولوجية (Grindley وآخرون، 2006 جايارام وآخرون، 2015). إنها تعزز الفصل اللاحق للتكاثر للبلازميدات والكروموسومات الدائرية عند انقسام الخلية ، وبالتالي تحمي سلامة الجينوم في البكتيريا والعتائق والعاقمات. على سبيل المثال ، بروتينات Xer المحفوظة بشكل كبير (على سبيل المثال ، XerC و XerD في بكتريا قولونية) حل الكروموسومات المتعددة التي تشكلت بعد تكرار الحمض النووي في بدائيات النوى (تمت مراجعتها في (Midonet & Barre ، 2014)) ، ويفصل إنزيم Cre recombinase ثنائيات جينوم P1 فج (تمت مراجعته في Van Duyne ، 2015). تعمل YRs الأخرى كمفاتيح جينية ، مما يؤدي إلى تباين النمط الظاهري داخل التجمعات البكتيرية عبر انعكاس الحمض النووي أو حذفه (Klemm ، 1986 Manso وآخرون، 2014 لي وآخرون، 2016 ).

بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تقود YRs حركة العناصر الوراثية المتنقلة (MGEs) ، بما في ذلك العاثيات والترانسبوزونات. تقوم بعض MGEs باختطاف بروتينات Xer المشفرة بالمضيف (Huber & Waldor ، 2002 Das وآخرون، 2013) ، بينما يقوم آخرون بتشفير YRs محددة لتعزيز تكاملهم ونقلهم في الجينوم البكتيري (Van Houdt وآخرون، 2012 وانغ وآخرون، 2018). تشمل الأمثلة البارزة لـ MGEs الحاملة لـ YR العناصر التكاملية والمترابطة (ICEs) ، والتي يشار إليها أيضًا باسم الينقولات المترافقة. تجمع هذه العناصر بين سمات العاثيات والبلازميدات ، لأنها تندمج بنشاط في الجينوم وتنتشر عن طريق التحويل الاقتراني (Burrus & Waldor ، 2004). تتواجد ICEs والعناصر القابلة للتعبئة ذات الصلة بكثرة في الجينوم البكتيري وتوفر وسائل فعالة للنقل الأفقي للصفات الجينية مثل الفوعة ومقاومة المضادات الحيوية (Franke & Clewell ، 1981 Harbottle وآخرون، 2006 ستوكس وجيلنغز ، 2011 بيلانجر وآخرون، 2014 Guédon وآخرون، 2017). علاوة على ذلك ، توجد YRs في الينقولات غير المقترنة الحاملة للمضادات الحيوية (Vanhooff وآخرون، 2006 سيغير وآخرون، 2014) ، وهم يتوسطون في اكتساب وتنشيط جينات مقاومة المضادات الحيوية في وحدات وظيفية معقدة في إنتغريون (تمت مراجعته في (Mazel ، 2006)).

لذلك ، تساهم YRs في ظهور وانتشار الفوعة البكتيرية ومقاومة المضادات الحيوية بعدة طرق ، كما أن توصيف توزيعها ووظائفها أمر أساسي لفهم نقل الجينات الأفقي والتكيف في البكتيريا. ومع ذلك ، تم إعاقة الشرح الوظيفي لهذه البروتينات في بيانات تسلسل الجينوم بسبب تنوعها الكبير ، مما ترك الغالبية العظمى من YRs بدون تنبؤ وظيفي موثوق به وتصنيف شامل. هذا يحد من فهمنا للتنوع وعلاقات النشوء والتطور لمجموعات YR المختلفة ويعيق التحديد الآلي والتعليق التوضيحي الوظيفي لـ YRs و MGE الحامل لـ YR.

هنا ، قمنا بتجميع مجموعة ممتدة من متواليات YR بدائية النواة. من خلال تحليل التسلسل والتصنيف ، أظهرنا أن YRs لـ ICEs و phages نشأت من سلف شبيه بـ Xer من خلال الحصول على مجال ربط إضافي للحمض النووي. في المقابل ، تعمل YRs القصيرة "البسيطة" في دقة ثنائيات الكروموسوم ، أو إعادة التركيب المتكامل ، أو تعبئة العناصر غير المقترنة. تشترك YRs ضمن مجموعات النشوء والتطور في خصائص محددة ، مثل السمات الهيكلية المميزة وتصنيف المضيف المفضل. مع نظام تصنيف YR هذا ، قمنا بتطوير أداة لتحديد MGEs في بيانات تسلسل الجينوم واستخدمناها لاكتشاف وتمييز العديد من العناصر الجديدة في البكتيريا المتنوعة. توضح هذه النتائج تنوع YR وتوزيعها وتطورها ، وتوفر موردًا لرسم خرائط لوظيفة YR ، وتساعد على توصيف دور هذه البروتينات في تشكيل الجينوم البكتيري وانتشار مقاومة المضادات الحيوية.


التاريخ الديموغرافي البشري والأمراض.

عناصر الحمض النووي المتنقلة عبارة عن تسلسلات DNA منفصلة لها قدرة ملحوظة على نقل أو تكرار نفسها إلى مناطق أخرى من جينوم المضيف. بسبب انتشار هذه العملية في كل مكان ، تمثل العناصر المتنقلة ما لا يقل عن 40-50٪ من محتوى جينومات الثدييات ، بما في ذلك الإنسان.

يمكن التعرف على ما يقرب من 45٪ من الجينوم البشري حاليًا على أنه مشتق من عناصر قابلة للنقل.

في الجينوم البشري ، لعبت الينقولات العكسية ، وخاصة Alus و L1s ، دورًا مهمًا في تشكيل التنوع الجيني البشري والتطور. تميل عناصر التكرار هذه إلى تعزيز التبادل غير المتكافئ وهي عامل مهم يساهم في عدم الاستقرار الجيني. يمكن أن يتسبب إدخال العنصر المتحرك أيضًا في حدوث مرض إما بشكل مباشر عن طريق مقاطعة الجين ، أو عن طريق إعادة التركيب غير المتماثل ، مما يؤدي إلى عمليات الإدخال والحذف المسببة للمرض. بالإضافة إلى تأثيرها الجيني ، فإن العناصر المتحركة مفيدة للغاية كعلامات وراثية في تتبع العلاقات بين السكان والأنواع.

على الرغم من التأثير العميق للعناصر المتنقلة على التنوع الجيني البشري ، فإن الطبيعة المتكررة للعناصر المتنقلة تجعلها صعبة بشكل خاص للدراسة على مستوى الجينوم بأكمله. لقد طورنا مؤخرًا طريقة عالية الإنتاجية ومنخفضة التكلفة (ME-Scan) لإجراء التنميط الجيني لإدخال عنصر الحمض النووي المتنقل باستخدام تقنية التسلسل من الجيل التالي. نقوم حاليًا بتطبيق هذه الطريقة على عينات بشرية من سكان العالم. باستخدام البيانات التي تم إنشاؤها ، سنكون قادرين على الإجابة على الأسئلة المتعلقة بالعديد من جوانب بيولوجيا العنصر المتحرك ، وتقييم تأثيرها على التنوع الجيني البشري.

إجراء إنشاء مكتبة ME-Scan. (أ) تجزئة الحمض النووي (ب) إصلاح النهاية (ج) ذيل أ (د) ربط المحول (هـ) تضخيم PCR الأول (و) التقاط الخرزات (ز) تضخيم PCR الثاني (ح) التحقق من صحة المكتبة (1) تسلسل عالي الإنتاجية

تساهم إدخالات العنصر المتحرك متعدد الأشكال في التعبير الجيني والتضفير البديل في الأنسجة البشرية

تعد العناصر المتنقلة مصدرًا رئيسيًا للمتغيرات الهيكلية البشرية ويمكن لبعض العناصر المتنقلة تنظيم التعبير الجيني والربط البديل. ومع ذلك ، لم يتم دراسة تأثير إدخال العناصر المتنقلة متعددة الأشكال (pMEIs) على التعبير الجيني والربط في الأنسجة البشرية المتنوعة بدقة. يوفر التعبير الجيني متعدد الأنسجة وبيانات تسلسل الجينوم الكاملة التي تم إنشاؤها بواسطة مشروع Genotype-Tissue Expression (GTEx) فرصة عظيمة لتحديد دور pMEIs بشكل منهجي في تنظيم التعبير الجيني في الأنسجة البشرية.

باستخدام بيانات تسلسل الجينوم الكامل لـ GTEx ، حددنا 20545 pMEIs عالي الجودة من 639 فردًا. حددنا بعد ذلك مواضع السمات الكمية للتعبير المرتبط بـ pMEI (eQTLs) وربط مواضع السمات الكمية (sQTLs) في 48 أنسجة عن طريق التحليل المشترك للمتغيرات بما في ذلك pMEIs ، وتعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات ، وعمليات الإدراج / الحذف. تم توقع أن تكون pMEIs هي المتغير السببي المحتمل لـ 3،522 من 30،147 eQTLs كبيرة ، و 3،717 من 21،529 sQTLs الهامة. تُظهر eQTLs و sQTLs المرتبطة بـ pMEIs مستوى عالٍ من خصوصية الأنسجة ، وتم إثراء pMEIs بالقرب من الجينات المتأثرة وفي العناصر التنظيمية. باستخدام فحوصات المراسل ، أكدنا أن العديد من pMEIs المرتبطة بـ eQTLs و sQTLs يمكن أن تغير مستويات التعبير الجيني ونسب الشكل الإسوي.

بشكل عام ، تُظهر دراستنا أن pMEIs مرتبطة بآلاف من التعبير الجيني واختلافات الربط في الأنسجة المختلفة ، ويمكن أن تلعب pMEIs دورًا مهمًا في تنظيم التعبير الجيني الخاص بالأنسجة / الربط. ستكون الآليات التفصيلية لدور pMEIs في تنظيم الجينات في الأنسجة المختلفة اتجاهًا مهمًا لدراسات الجينوم البشري المستقبلية.

أعداد nrMEIs (nrAlu ، nrL1 ، nrSVA) و rMEIs (rAlu ، rL1 ، rSVA) بالنسبة للجينوم المرجعي (GRCh38) في كل فرد

نظرة عامة على تحليل eQTL في ME فقط. (أ) عدد eQTLs المكتشفة مع Benjamini-Hochberg FDR & lt 10٪ في كل نسيج. يتم تلوين الأشرطة بواسطة مجموعات الأنسجة بناءً على cis-eQTL كما هو موضح في (ب ، شجرة). (ب) التشابه (معامل ارتباط سبيرمان ρ) بين الأنسجة المختلفة بناءً على قيم cis-eQTL FDR (المثلث السفلي) وقيم TPM للتعبير الجيني (المثلث العلوي). يتم اختيار أزواج الجين- pMEI مع FDR & lt 10٪ في نسيج واحد على الأقل للتحليل. استندت الشجرة الموجودة على يسار المؤامرة إلى التجميع الهرمي لنتائج cis-eQTL وتم تلوين الفروع إلى خمس مجموعات. استندت ألوان نص الأنسجة في (أ ، ب) إلى شجرة المجموعات الهرمية لنتائج TPM (البيانات غير معروضة). (ج) العلاقة بين عدد eQTL (FDR & lt 10٪) والعدد الفردي في الأنسجة المختلفة. يتم تلوين نص الأنسجة بواسطة مجموعات الأنسجة بناءً على cis-eQTL في (ب ، شجرة). المحاور في مقياس السجل. (د) عدد زوج الجينات- pMEI وعدد الأنسجة التي تم اكتشافها على أنها مهمة بالنسبة للجينات المشفرة وغير المشفرة. (هـ) توزيع حجم التأثير (قيمة بيتا) على eQTLs المشفرة وغير المشفرة لأنواع مختلفة من pMEIs.


مرحبا بكم في قسم الأنثروبولوجيا

الجينات في الصراع: بيولوجيا العناصر الجينية الأنانية

أوستن بيرت وروبرت تريفرس

1. العناصر الجينية الأنانية

3. الكروموسومات الجنسية الأنانية

5. DNA الميتوكوندريا الأناني

6. تحويل الجينات و صاروخ موجه

12. الملخص والتوجيهات المستقبلية

1. العناصر الجينية الأنانية

التعاون الجيني والصراع

ثلاث طرق لتحقيق & quotDrive & rdquo

صراعات القرابة داخل الفرد

التأثيرات على السكان المضيفين

دراسة العناصر الجينية الأنانية

هيكل ر النمط الفردي

أهمية نظام التزاوج ومنافسة الجاميت

مصير الأليلات المقاومة

المميتة المتنحية في ر- المجمعات

المعززات والمثبطات

ر ومجمع التوافق النسيجي الرئيسي

متغاير الزيجوت (+ /ر) آثار اللياقة: الجنس معادٍ؟

حساب ل ر ترددات في الطبيعة

تشويه الفصل العنصري في ذبابة الفاكهة

معدل الإصابة بقتلة الجاميت

تطور قتلة تأثير الأمهات

عوامل الطور المشيجي في النباتات

3. الكروموسومات الجنسية الأنانية

محرك الكروموسوم الجنسي في Diptera

التوزيع التصنيفي للكروموسومات الجنسية القاتلة

الدورات التطورية لتحديد الجنس

تأنيث الكروموسومات X (و Y) في القوارض

صراعات أخرى: النسب الجنسية واختيار رفيق

الطبع والاستثمار الأبوي في الثدييات

إيغف 2 و Igf2r: عوامل النمو مطبوعة بشكل معاكس ، تعمل بشكل معاكس في الفئران

آثار نمو الجينات المطبوعة في الفئران والبشر

تطور جهاز الدمغ

آليات البصمة تنطوي على مثيلة ، وهي معقدة

الصراع بين المكونات المختلفة لآلة الطبع

ينعكس تاريخ الصراع في جهاز الختم

الدوران التطوري لجهاز الدمغ

التفاعلات داخل الموقع ، الهيمنة القطبية والخطأ

تشويه نسبة النقل في المحطات المطبوعة

طابع ثنائي الوالدين وإمكانيات أخرى

سمات أخرى: التفاعلات الاجتماعية بعد فترة الاستثمار الأبوي

سلوك الأم في الفئران

التفسير الوظيفي لتأثيرات الأنسجة في الفئران الكيميرية

الخداع والخداع الذاتي

البصمة والكروموسومات الجنسية

بصمة الجينوم في الأصناف الأخرى

تصنيفات أخرى يُتوقع أن يكون لها طابع بصمة

5. DNA الميتوكوندريا الأناني

الجينوميات الميتوكوندريا: تمهيدي

اختيار الميتوكوندريا داخل الفرد

& ldquopetite & rdquo الطفرات في الخميرة

الانتقاء الفردي وتطور الميراث أحادي الوالدين

الانتقاء الفردي ضمن الميراث أحادي الأبوين

DUI: وراثة mtDNA من الأم إلى الابنة والأب إلى الابن في بلح البحر

عقم الذكور السيتوبلازمي

الوراثة أحادية الوالدين تعني الاختيار الجنسي

الدور غير المتناسب لـ mtDNA في عقم ذكر النبات

آليات عمل الميتوكوندريا والتفاعل النووي

CMS و Restorers في التجمعات الطبيعية

CMS ، الذكورة ، وتطور الجنسين المنفصلين

الحد من حبوب اللقاح والاعتماد على التردد والانقراض المحلي

إعادة تخصيص الموارد مقابل تجنب زواج الأقارب

أهمية التغيير الطفري

CMS والانتقال الأبوي

آثار أخرى لصراع ميتو النووي

الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج

تحديد الميتوكوندريا والخلايا الجرثومية

تحرير الميتوكوندريا و RNA

6. تحويل الجينات و صاروخ موجه

البيولوجيا الجزيئية: تحويل الجينات كمنتج ثانوي لعمليات أخرى

معاملات الاختيار الفعالة بسبب BGC في الفطريات

BGC وتطور آلات Meiotic

البيولوجيا الجزيئية: كيف HEGs الرئيسية

عادة ما ترتبط HEGs مع الإنترونات ذاتية الربط أو Inteins

بيولوجيا السكان: HEGs ونظام تزاوج المضيف

الدورة التطورية للانتقال الأفقي والانحطاط والفقد

تبديل نوع التزاوج في الخميرة المحفزة بواسطة HEG المستأنسة

المجموعة الثانية الإنترونات الرئيسية عبر وسيط RNA

HEGs الاصطناعية كأدوات للهندسة الوراثية السكانية

منع المقاومة الطبيعية والانتقال الأفقي

الهندسة الوراثية السكانية

التركيب الجزيئي والآليات

بيولوجيا السكان والانتقاء الطبيعي

معدلات التحويل منخفضة ولكنها أكبر من معدلات الختان

يؤدي التحديد الطبيعي للمضيف إلى إبطاء انتشار العناصر القابلة للتحويل

انتشار سريع من ص العناصر في D. melanogaster

معدل التكاثر الصافي دالة لمعدل التحويل والتأثير على لياقة المضيف

تقليل الضرر على المضيف

معدل التحويل ورقم النسخ ldquoRegulation & rdquo

الاختيار من أجل الاعتراف الذاتي

العناصر المعيبة والضاغطة

انقراض العناصر النشطة في الأنواع المضيفة

ناقل الحركة الأفقي والثبات طويل الأمد

العناصر القابلة للتحويل في السكان الفطريين والمهجرين

العناصر القابلة للتحويل وتطور المضيف

العناصر القابلة للتحويل وإعادة ترتيب الكروموسومات

العناصر القابلة للتحويل وحجم الجينوم

الخيار المشترك لوظائف العنصر القابل للتحويل ودفاعات المضيف

العناصر القابلة للتحويل مثل الطفيليات ، وليس التكيفات المضيفة أو المتبادلين

أصول قديمة وخيمرية ومتعددة

Centromeres الأنانية والانقسام الاختزالي الأنثوي

كروموسوم غير طبيعي 10 من الذرة

الآثار الضارة للمقابض في الذرة

المقابض والشرائح الزائدة والنيوسنترومير في الأنواع الأخرى

الجسيمات المركزية الخاصة بالانقسام الاختزالي والكروموسومات المجسمة

Centromeres الأنانية والانقسام الاختزالي أنا

أهمية رقم Centromere: عمليات نقل روبرتسونيان في الثدييات

محرك أنثى يعتمد على الحيوانات المنوية؟

محرك الأنثى وتطور النمط النووي

عودة الأجسام القطبية إلى السلالة الجرثومية

علم الوراثة لعوامل A و B التي تؤثر على محرك الأقراص B.

معدلات الانتقال في الأنواع المدروسة جيدًا

درجة التهجين والقيادة

التأثيرات على حجم الجينوم وحجم الخلية ودورة الخلية

التأثيرات على النمط الظاهري الخارجي

اختفاء من الأنسجة الجسدية

رقم ب وتأثير فردي زوجي

تظهر التأثيرات السلبية لـ BS أكثر في ظل الظروف القاسية

هل جنس الدافع مرتبط بجنس التأثير المظهري؟

ب الآثار على إعادة التركيب بين

اقتران الكروموسومات A في الهجينة

بكالوريوس محايد ومفيد

B الكروموسومات في بلورانس Eyprepocnemis: حالة تحييد مستمر؟


تلعب العناصر القابلة للتحويل دورًا مهمًا في التعبير الجيني والتطور

حتى وقت قريب ، لم يُعرف الكثير عن كيفية مساهمة العناصر القابلة للنقل في تنظيم الجينات. هذه قطع صغيرة من الحمض النووي يمكنها أن تنسخ نفسها وتنتشر في الجينوم. على الرغم من أنها تشكل ما يقرب من نصف الجينوم البشري ، إلا أنه غالبًا ما يتم تجاهلها ويعتقد عمومًا أنها "خردة عديمة الفائدة" ، لها دور ضئيل ، إن وجد ، في نشاط الخلية. أظهرت دراسة جديدة أجراها آدم ديل ونينغشين أويانغ وآلان بويل ، من كلية الطب بجامعة ميتشيغان وأعضاء من مركز UM للطب الحيوي RNA ، أن العناصر القابلة للنقل تلعب دورًا مهمًا في تنظيم التعبير الجيني مع آثار لتعزيز فهم التطور الجيني .

تتحرك العناصر القابلة للتحويل حول الخلية ، وعلى عكس ما كان يعتقد سابقًا ، وجد مؤلفو هذه الورقة أنه عندما يذهبون إلى مواقع مختلفة ، فإن العناصر القابلة للنقل تغير أحيانًا الطريقة التي تتفاعل بها خيوط الحمض النووي في الفضاء ثلاثي الأبعاد ، وبالتالي بنية الجينوم ثلاثي الأبعاد. يبدو أن ثلث جهات الاتصال ثلاثية الأبعاد في الجينوم تنشأ فعليًا من عناصر قابلة للنقل مما يؤدي إلى مساهمة كبيرة من هذه المناطق في تكرار التباين وإظهار دورها المهم للغاية في التعبير الجيني والتطور.

المكون الرئيسي الذي يحدد البنية ثلاثية الأبعاد هو بروتين يسمى CTCF. ركزت هذه الدراسة بشكل خاص على كيفية إنشاء العناصر القابلة للنقل مواقع CTCF جديدة والتي بدورها تختطف البنية الجينية الحالية لتشكيل اتصالات ثلاثية الأبعاد جديدة في الجينوم. يوضح المؤلفون أن هذه غالبًا ما تخلق حلقات متغيرة يمكن أن تؤثر على النشاط التنظيمي والتعبير الجيني في الخلية. لوحظت هذه النتائج في الخلايا البشرية وخلايا الفأر وأظهرت كيف تساهم العناصر القابلة للنقل في تباين الأنواع والتباعد بين الأنواع ، وستوجه المزيد من الجهود البحثية في مجالات بما في ذلك تنظيم الجينات ، والتطور التنظيمي ، والتباعد الحلقي ، وبيولوجيا العنصر القابل للنقل.

لتبسيط هذا العمل ، طور المؤلفون قطعة من البرنامج ، MapGL ، لتتبع الكسب المادي وفقدان التسلسلات الجينية القصيرة عبر الأنواع. على سبيل المثال ، قد يكون التسلسل الذي كان موجودًا في السلف الأكثر شيوعًا قد فقد في مكان ما أو ، بشكل عكسي ، قد يكون غائبًا في السلف المشترك ولكنه اكتسب لاحقًا في الجينوم البشري. يتيح MapGL التنبؤات حول التأثيرات التطورية للتغيرات الهيكلية بين الأنواع ويجعل هذا النوع من التحليل أكثر سهولة. بالنسبة لهذه الورقة ، كانت مدخلاتهم عبارة عن مجموعة من مواقع ربط CTCF التي تم تصنيفها بواسطة MapGL لإظهار أن عملية كسب / خسارة التسلسل تشرح العديد من الاختلافات في ربط CTCF بين البشر والفئران.

مع خلفية في علوم الكمبيوتر والبيولوجيا الجزيئية ، يوضح آلان بويل أنه كان دائمًا مهتمًا بتنظيم الجينات. "إنها مثل دائرة معقدة: اضطراب تنظيم الجينات من خلال التغييرات في البنية ثلاثية الأبعاد للجينوم يمكن أن يكون له نتائج مختلفة جدًا وواسعة النطاق."

For Adam Diehl, this research continues the great discoveries that started in the late 1800s, when scientists first looked at the shape of chromosomes through microscopes. They observed the shape differences between cells, and noticed that the shape inside the nuclei remained the same between mother and daughter cells. Decades later, transposable elements were discovered at his alma mater, Cornell University: jumping genes could change the phenotypes of corn plants. In the 70s, because the genes between humans and chimpanzees are much too similar to explain the differences between the species, scientific focus shifted on how the genes are being used. For Diehl "It's so exciting to be able to synthesize all this knowledge, and contribute to the next step of the story of species evolution."

This research team will further study the impact of transposable elements on the 3D genome, but this time with a particular interest on a single human population sample rather than across species. The next steps will include experimental follow-up using a new sequencing method capable of identifying transposable element insertions that are variable across human populations. This method was developed in collaboration with Ryan Mills's lab, at the University of Michigan, Medical School. It is expected that the next results will further the understanding of the regulatory role of the transposable elements with possible applications to neurodegenerative diseases.


Genetic elements that drive regeneration uncovered

If you trace our evolutionary tree way back to its roots -- long before the shedding of gills or the development of opposable thumbs -- you will likely find a common ancestor with the amazing ability to regenerate lost body parts.

Lucky descendants of this creature, including today's salamanders or zebrafish, can still perform the feat, but humans lost much of their regenerative power over millions of years of evolution.

In an effort to understand what was lost, researchers have built a running list of the genes that enable regenerating animals to grow back a severed tail or repair damaged tissues. Surprisingly, they have found that genes important for regeneration in these creatures also have counterparts in humans. The key difference might not lie in the genes themselves but in the sequences that regulate how those genes are activated during injury.

A Duke study appearing April 6 in the journal طبيعة سجية has discovered the presence of these regulatory sequences in zebrafish, a favored model of regeneration research. Called "tissue regeneration enhancer elements" or TREEs, these sequences can turn on genes in injury sites and even be engineered to change the ability of animals to regenerate.

"We want to know how regeneration happens, with the ultimate goal of helping humans realize their full regenerative potential," said Kenneth D. Poss, Ph.D., senior author of the study and professor of cell biology at Duke University School of Medicine. "Our study points to a way that we could potentially awaken the genes responsible for regeneration that we all carry within us."

Over the last decade, researchers have identified dozens of regeneration genes in organisms like zebrafish, flies, and mice. For example, one molecule called neuregulin 1 can make heart muscle cells proliferate and others called fibroblast growth factors can promote the regeneration of a severed fin. Yet, Poss says, what has not been explored are the regulatory elements that turn these genes on in injured tissue, keep them on during regeneration, and then turn them off when regeneration is done.

In this study, Poss and his colleagues wanted to determine whether or not these important stretches of DNA exist, and if so, pinpoint their location. It was already well known that small chunks of sequence, called enhancer elements, control when genes are turned on in a developing embryo. But it wasn't clear whether these elements are also used to drive regeneration.

First, lead study author Junsu Kang, Ph.D., a postdoctoral fellow in the Poss lab, looked for genes that were strongly induced during fin and heart regeneration in the zebrafish. He found that a gene called leptin b was turned on in fish with amputated fins or injured hearts. Kang scoured the 150,000 base pairs of sequence surrounding leptin b and identified an enhancer element roughly 7,000 base pairs away from the gene.

He then whittled the enhancer down to the shortest required DNA sequence. In the process, Kang discovered that the element could be separated into two distinct parts: one that activates genes in an injured heart, and, next to it, another that activates genes in an injured fin. He fused these sequences to two regeneration genes, fibroblast growth factor and neuregulin 1, to create transgenic zebrafish whose fins and hearts had superior regenerative responses after injury.

Finally, the researchers tested whether these "tissue regeneration enhancer elements" or TREEs could have a similar effect in mammalian systems like mice. Collaborator Brian L. Black, PhD, of the University of California, San Francisco attached one TREE to a gene called lacZ that produces a blue color wherever it is turned on. Remarkably, he found that borrowing these elements from the genome of zebrafish could activate gene expression in the injured paws and hearts of transgenic mice.

"We are just at the beginning of this work, but now we have an encouraging proof of concept that these elements possess all the sequences necessary to work with mammalian machinery after an injury," said Poss. He suspects there may be many different types of TREEs: those that turn on genes in all tissues those that turn on genes only in one tissue like the heart and those that are active in the embryo as it develops and then are reactivated in the adult as it regenerates.

Eventually, Poss thinks that genetic elements like these could be combined with genome-editing technologies to improve the ability of mammals, even humans, to repair and regrow damaged or missing body parts.

"We want to find more of these types of elements so we can understand what turns on and ultimately controls the program of regeneration," said Poss. "There may be strong elements that boost expression of the gene much higher than others, or elements that activate genes in a specific cell type that is injured. Having that level of specificity may one day enable us to change a poorly regenerative tissue to a better one with near-surgical precision."

ال طبيعة سجية study was supported by an American Heart Association (AHA) postdoctoral fellowship (12POST11920060), a National Institutes of Health (NIH) Clinical Investigator Award (K08 HL116485), a National Science Foundation (NSF) Graduate Research Fellowship (1106401), a NIH postdoctoral fellowship (F32 HL120494) and by grants from the NIH (R01 HL089707, R01 HL064658, R01 GMO74057, and R01 HL081674). Additional support came from the Howard Hughes Medical Institute (HHMI).


International Society for Plasmid Biology

The International Society for Plasmid Biology and other Mobile Genetic Elements (ISPB) was established in 2004. The purpose of the ISPB is to promote the study of plasmids and other mobile genetic elements.

The Society will engage in collective activities that increase the awareness and understanding of the importance of these genetic elements both in the scientific community and in the public arena.

The Society will highlight important discoveries in the plasmid field as well as new and novel applications of plasmids and other mobile genetic elements, and will act as an advocate for increased research support of this field.

ISPB will also promote the importance of retaining the study of plasmids and other mobile genetic elements in undergraduate teaching curriculum.

The Society will provide a forum for the plasmid biology community to work with sequence databases to ensure the highest quality of annotation.

The constitution of ISPB can be found here.

Information about previous conferences and other aspects of ISPB can be found here.


شاهد الفيديو: هذا الصباح - ما هو أفضل وقت للنوم والاستيقاظ (قد 2022).


تعليقات:

  1. Kirg

    أعتذر ، لكن في رأيي ، أنت لست على حق. أقترح ذلك لمناقشة. اكتب لي في رئيس الوزراء ، سوف نتحدث.

  2. Vobei

    هذه الفكرة الجيدة إلى حد ما ضرورية فقط بالمناسبة

  3. Nejora

    أعتذر ، لكن في رأيي هذا الموضوع قديم بالفعل.



اكتب رسالة