معلومة

اختيار الخلفية وتأثير التنزه

اختيار الخلفية وتأثير التنزه


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

كما قرأت ، فإن صيانة أو إزالة الأليل من السكان يعتمد على الأليلات في مجموعة الربط الخاصة به ؛ لذلك ، عندما تحدث طفرة مفيدة في السكان ، يتم تقليل التباين في الأليلات القريبة المرتبطة بهذا الأليل المتحور لإصلاح (الحفاظ) على الأليل المتحور في السكان (تأثير المشي لمسافات طويلة). هذا صحيح بالنسبة للطفرات الضارة واختيار الخلفية. لكن ، لا أستطيع أن أفهم كيف يمكن لانتقاء الخلفية أن يزيل الطفرة الضارة من السكان؟ هل يمكنك أن تشرح لي ذلك من فضلك؟

شكرا


إن الصياغة في سؤالك غير واضحة بعض الشيء مما يجعل من الصعب معرفة ما هو غير واضح لك بالضبط. لكنني سأجربها على أمل أن تساعد.

اختيار الخلفية (BGS) هو العملية التي من خلالها تقلل الطفرات الضارة من التنوع الجيني في المواقع القريبة. عندما تقول

لا أستطيع أن أفهم كيف يمكن لاختيار الخلفية أن يزيل الطفرة الضارة من السكان

أود أن أوضح أن BGS لا يزيل الطفرات الضارة في القول. سبب BGS هو طفرات ضارة ويؤدي بالتالي إلى تقليل التنوع الجيني سواء كان هذا التنوع يمثل أي متغير للياقة البدنية.

طريقة سهلة للحصول على حدس لهذا التأثير هي التفكير في حجم السكان الفعال. في مجتمع رايت فيشر ، حيث يكون لدى جميع الأفراد نفس احتمالية التكاثر ، يكون حجم السكان الفعال مساويًا لحجم السكان. تخيل الآن أن نصف الأفراد في المجتمع يحمل طفرة تجعلهم عقيمين تمامًا. إذا كانت هذه هي الحالة ، فسيتم تقليل حجم السكان الفعال إلى نصف حجم السكان. نظرًا لأن عدد السكان الفعال أصغر ، فإن التنوع الجيني كذلك. ومن ثم ، فإن الطفرات الضارة (وتباين اللياقة بشكل عام) تقلل من عدد السكان الفعال (مقارنة بحجم السكان الفعلي).

الآن ، طفرة ضارة واحدة تختفي في الجيل القادم ستؤثر على الجينوم بأكمله بالتساوي. ومع ذلك ، فإن الطفرات الضارة المتكررة في مواقع معينة (مناطق محمية) تبقى حولها لبضعة أجيال ستؤثر على حجم السكان الفعال في هذه المنطقة أكثر من المناطق الأخرى. نعم ، يمكن أن يختلف حجم السكان الفعال ، بالنسبة للسكان ، على طول الجينوم.

من الصعب تقدير قوة BGS للتأثير على الإحصائيات المختلفة مثل تغاير الزيجوت المتوقع ، $ D_ {XY} $ أو $ F_ {ST} $ حيث أن كلا من التنزه (عمليات المسح الانتقائي) و BGS يتركان توقيعًا وراثيًا مشابهًا جدًا. انظر على سبيل المثال Matthey-Doret and Whitlock (2018 ؛ bioRxiv) (الاستشهاد الذاتي الوقح).


التنقُّل الجيني والتراكم الديناميكي للتباعد الجيني أثناء الانتواع بتدفق الجينات

تتمثل إحدى القضايا الرئيسية في علم الأحياء التطوري في شرح أنماط التمايز التي لوحظت في البيانات الجينومية للسكان ، حيث يمكن أن يكون الاختلاف ناتجًا عن كل من الاختيار المباشر على الموقع والتوصيل الجيني. تفترض نظرية "التنقل المتباعد" (DH) أن الانتقاء المتباين في موضع ما يقلل من تدفق الجينات في المواقع المرتبطة ماديًا ، مما يسهل تكوين مجموعات موضعية من مواقع متباعدة مرتبطة بإحكام. تؤكد نظرية "ربط الجينوم" (GH) على التأثيرات الشاملة للجينوم للانتقاء المتباين. ركزت التحقيقات النظرية السابقة لـ DH و GH على لقطات ثابتة من الاختلاف. هنا ، استخدمنا عمليات المحاكاة التي تقيم مجموعة متنوعة من نقاط القوة في الاختيار ، ومعدلات الهجرة ، وأحجام السكان ، ومعدلات الطفرات للتحقيق في الأهمية النسبية للاختيار المباشر ، و GH ، و DH في تسهيل التراكم الديناميكي للاختلاف الجيني مع استمرار الانتواع عبر الزمن. عندما كانت الطفرات المختارة بشكل متباين محدودة ، عزز هرمون النمو التباعد ، لكن كان للـ DH تأثير ضئيل يمكن قياسه. عندما كانت المجموعات السكانية صغيرة وكانت الطفرات المختارة بشكل متباين شائعة ، عزز DH من تراكم الطفرات المختارة بشكل ضعيف ، لكن هذا لم يساهم كثيرًا في العزلة الإنجابية. بشكل عام ، عزز GH العزلة الإنجابية عن طريق تقليل معدلات الهجرة الفعالة إلى أقل من ذلك بسبب الاختيار المباشر وحده ، وكان مهمًا "للتجميد" على مستوى الجينوم أو "اقتران" التمايز (F (ST)) عبر الموقع مع تقدم الانتواع.

الكلمات الدالة: انتواع دي نوفو اختيار متباين نظرية الهجرة التطورية الفعالة هندسة الجينوم نماذج فردية قائمة على الاتصال الأساسي.

© 2013 المؤلف (ق). Evolution © 2013 جمعية دراسة التطور.


خلفية

تشير الأدلة المتراكمة من المسوحات البيئية والجينومية للتنوع الميكروبي إلى أن العتائق والبكتيريا (مجتمعة ، بدائيات النوى) في الطبيعة منظمة في مجموعات نمطية وراثية تتطابق إلى حد كبير مع خصائص بيئية متميزة [1]. كيف يتم تشكيل مثل هذه الأنماط من التنوع الميكروبي والمحافظة عليها هو سؤال مفتوح في علم البيئة الميكروبية. من المتفق عليه عمومًا أن تقييد إعادة التركيب والاختيار المتوازن بين مجموعات النمط الجيني ضروريان للتعايش المتماثل المستقر للعديد من العناقيد المتميزة [1-4]. والأكثر إثارة للجدل هو الأدوار التي يلعبها الاختيار وإعادة التركيب في تكوين مثل هذه المجموعات [5،6].

يفترض المفهوم البارز ، المعروف باسم نموذج النمط البيئي ، دورًا مركزيًا في الاختيار الإيجابي وإعادة التركيب المقيد لتشكيل الكتلة [2]. وفقًا لهذا النموذج ، عندما يتسبب الاختيار الإيجابي في تثبيت جين مفيد (أليل) في موضع واحد في الجينوم داخل مجموعة سكانية ، فإنه يستلزم أيضًا التثبيت في جميع المواقع الأخرى لأن إعادة التركيب ليست متكررة بما يكفي لفك ارتباط الجين المفيد عن بقية الجين. الجينوم (الشكل 1 أ). تُعرف هذه الظاهرة باسم المسح الانتقائي على مستوى الجينوم [7] أو التنقّل الجيني [8]. يمكن أن تحدث عمليات المسح الانتقائي على مستوى الجينوم بشكل متكرر في مجموعة تتكيف مع بيئة جديدة ، في كل مرة يتم فيها تطهير التنوع الجيني داخل السكان ، وهي ظاهرة تُعرف بالانتقاء الدوري [9]. يجعل الانتقاء الدوري السكان متماسكين وراثيًا ومتميزين عن المجموعات السكانية الأخرى ، مما يؤدي إلى تكوين الكتلة [5].

رسم تخطيطي يوضح وضع عمليات المسح الانتقائي في ظل سيناريوهات مختلفة. يشير المنحنى المغلق داخل الخلية إلى جينوم بدائيات النوى. تشير أنماط الخطوط المختلفة للجينوم إلى وجود تنوع محايد. تشير المثلثات الخضراء إلى الأليل المفيد بيئيًا الذي ينتشر بين السكان. تدل المثلثات البيضاء على أليل من النوع البري في نفس المكان. تشير الرموز الأخرى الموجودة في الجينوم إلى الجينات التي تحدد قابلية الإصابة بالفيروسات. (أ) يحدث المسح الانتقائي على مستوى الجينوم في غياب NFDS دون إعادة التركيب (المتكرر). يتم فقدان التنوع المحايد بعد تثبيت الأليل المفيد. (ب) يحدث المسح الانتقائي الخاص بالجينات في وجود NFDS مع إعادة التركيب فقط في المكان الذي يظهر فيه الأليل المفيد بيئيًا. يتم الحفاظ على التنوع المحايد بعد تثبيت الأليل المفيد. (ج) يحدث المسح الانتقائي على مستوى الجينوم في وجود NFDS مع إعادة التركيب فقط في المكان الذي يحدد القابلية للفيروسات. ضاع التنوع المحايد. NFDS ، اختيار يعتمد على التردد السلبي.

في الآونة الأخيرة ، تم تحدي هذه النظرة الشائعة لتطور بدائيات النوى من خلال دراسة Shapiro et al. [10] ، التي استكشفت انتشار الجينات التكيفية من خلال التجمعات الطبيعية لميكروبات المحيطات ، الضمة الحلقية. أظهرت هذه الدراسة أن الجينات التكيفية تنتشر من خلال المجموعات الميكروبية عن طريق النقل الأفقي للجينات (أي إعادة التركيب) دون تطهير التنوع على مستوى الجينوم الذي كان موجودًا قبل المسح الانتقائي. وفقًا لذلك ، يُشار إلى هذا النمط من التطور بالاكتساح الانتقائي الخاص بالجينات. في ظل هذا النظام التطوري ، لا يتم تمييز الأفراد المتمايزين بيئيًا جينيًا في الغالبية العظمى من المواقع متعددة الأشكال. وبالتالي ، يعتمد تكوين الكتلة على إنشاء حواجز إعادة التركيب بين المجموعات المتمايزة بيئيًا [10،11] ، وهو وضع مشابه لحالة تكاثر حقيقيات النوى جنسيًا (على سبيل المثال ، [12-14]). عمليات المسح الانتقائية الخاصة بالجينات لها آثار إضافية على البيئة وتطور بدائيات النوى. على وجه الخصوص ، بموجب هذا السيناريو ، يتم حماية التنوع الجيني داخل السكان من عمليات المسح الانتقائية على مستوى الجينوم والتي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على الخصائص البيئية للسكان مثل الإنتاجية الأولية [15]. علاوة على ذلك ، في ظل نموذج المسح الخاص بالجينات ، لا يمكن وصف التاريخ التطوري لسكان ما من خلال سطر واحد من تعاقب أسلاف مشتركين ، على عكس الآثار المترتبة على نموذج النمط البيئي [16].

عمليات المسح الانتقائية الخاصة بالجينات في بدائيات النوى لا تتحدى فقط وجهة النظر الشائعة لتطور بدائيات النوى ، ولكنها أيضًا محيرة فيما يتعلق بالآلية الأساسية. في ظاهر الأمر ، يشير المسح الانتقائي للجين إلى أن إعادة التركيب متكرر للغاية بحيث يتم فصل الأليلات المفيدة بيئيًا عن بقية الجينوم قبل أن ترتفع إلى ترددات عالية [17 ، 18]. من الواضح أن هذا سيتطلب معدلات إعادة التركيب أعلى بكثير من تلك التي يتم استنتاجها حاليًا من البيانات المتاحة من العديد من بدائيات النوى [17 ، 19-22] (انظر أيضًا "المناقشة"). على الرغم من أنه لا يمكن للمرء أن يستبعد تمامًا احتمال أن الأساليب الحالية تقلل من معدلات إعادة التركيب بعدة درجات من حيث الحجم ، يبدو أنه من المفيد البحث عن تفسير بديل كما هو مقترح في الاعتبار التالي. إن مفهوم الانتقاء الدوري ، الذي يعتمد عليه نموذج النمط البيئي ، مشتق في الأصل من التطور التجريبي لمزارع بكتيرية نقية في بيئة منعزلة [9]. لا تتطور معظم الميكروبات في البرية في ظل هذه الظروف الخاضعة للرقابة. بدلاً من ذلك ، يكافحون من أجل الوجود وسط مجتمع إيكولوجي ديناميكي غير متجانس للغاية بما في ذلك الميكروبات المتطورة الأخرى والمضيفين والحيوانات المفترسة والفيروسات والبلازميدات. تؤثر التفاعلات البيئية مع هذه الكيانات البيولوجية المتنوعة بشكل كبير على مسار التطور الميكروبي كما يتضح من العمل الأخير على التطور المشترك التجريبي [23].

الآلية العامة التي يمكن من خلالها إحداث مثل هذا التأثير هي الاختيار السلبي المعتمد على التردد (NFDS) ، وهو نوع من الانتقاء الذي يفضل الطرز الظاهرية النادرة في مجتمع ما [24]. يمكن أن يكون سبب NFDS بسبب التفاعلات البيئية المختلفة مثل التهرب من الطفيليات (المعروف أيضًا باسم ديناميكيات قتل الفائز) والهجوم على المنافسين (على سبيل المثال ، إنتاج المضادات الحيوية) وكذلك التفاعلات الاجتماعية مثل توفير السلع العامة (على سبيل المثال ، حاملات الحديد) وعوامل الضراوة) [24-28]. يمكن أن تولد NFDS التنوع الجيني وتحافظ عليه داخل مجموعة سكانية ، مع الإشارة ضمنيًا إلى أن الجينات التكيفية لكل فرد ستنتشر من خلال مجموعة سكانية عن طريق إعادة التركيب ، وبالتالي عمليات المسح الانتقائية الخاصة بالجينات (الشكل 1 ب) (تم اقتراح NFDS كسبب محتمل مسح الجينات بواسطة شابيرو وزملاؤه [10] تم استكشاف الأفكار ذات الصلة بواسطة ماينارد سميث [30] وماجيوسكي وكوهان [31] انظر المناقشة). وفقًا لهذا السيناريو ، فإن عمليات المسح الانتقائي الخاصة بالجينات ستكون ظاهرة عامة لأن العديد من بدائيات النوى التي تعيش بحرية ، إن لم يكن معظمها ، من المحتمل أن تتطور في ظل NFDS التي تسببها ، على وجه الخصوص ، الفيروسات المنتشرة في كل مكان [32].

هناك مشكلة محتملة في سيناريو NFDS ، مع ذلك ، هي أن المواقع المشاركة في هذه التفاعلات غالبًا ما تكون موجودة في الجزر الجينية التي يبدو أنها تعاني من معدلات إعادة تركيب مرتفعة بشكل ملحوظ [24 ، 27 ، 33-35]. على سبيل المثال ، مستضد O ، الجزء الخارجي من عديدات السكاريد الدهنية البارزة من سطح البكتيريا سالبة الجرام ، هو مستقبل فيروس نموذجي [27]. من المحتمل أن تتطور الجينات التي ترميز مستضد O في ظل NFDS كما يتضح من تباينها العالي بين البكتيريا وثيقة الصلة [27]. عادة ما تتجمع هذه الجينات في الجزر الجينومية التي تخضع لنقل الجينات الأفقي المتكرر [36]. في ال الضمة الرائعة تحتوي مناطق ترميز الجينوم والمستضد O على تسلسلات إشارات محفوظة تُعرف باسم مواقع JUMP ، والتي توجد حصريًا في هذه المناطق ويُعتقد أنها تشارك في التحول الطبيعي [37]. وتشمل الأمثلة الأخرى الجزر الجينومية بروكلوروكوكس البكتيريا الزرقاء ، والتي تشمل الجينات لمختلف ناقلات الأيض (أهداف محتملة للتعرف على الفيروسات) بالإضافة إلى العديد من جينات الحمض الريبي النووي النقال ، والعناصر المتكررة والعبارات التي يمكن أن تعزز معدل إعادة التركيب في هذه الجزر [38]. علاوة على ذلك ، فإن الجينات التي تشفر آليات الدفاع المضادة للفيروسات المختلفة ، مثل أنظمة تعديل التقييد ، تشكل أيضًا مجموعات تعرف باسم جزر الدفاع ، والتي يتم توطينها بشكل كبير مع الجينات التي تشفر الينقولات والمكونات الأولية [35]. أخيرًا ، تبين أن الجينات المشفرة للأيضات الثانوية التي يمكن أن تكون بمثابة سلع عامة تظهر في المناطق المتنقلة من جينومات بدائية النواة. على سبيل المثال ، في الضمات البحرية ، تم العثور على الجينات المشفرة للسموم في الجزر الجينومية [39]. أيضًا ، توجد جينات عامل الضراوة المُفرزة عادةً في مناطق التأشيب المفرط للعديد من جينومات بدائية النواة [40]. نتيجة لمعدلات إعادة التركيب المرتفعة ، يمكن فصل المواقع المتأثرة بـ NFDS عن بقية الجينوم ، وبالتالي ، لن تتمكن NFDS من منع عمليات المسح الانتقائية على مستوى الجينوم التي تحركها الأليلات التكيفية الأخرى (الشكل 1 ج) [24]. وبالتالي ، فإن تقييم التأثير المحتمل لـ NFDS على تثبيت الأليلات المفيدة يتطلب النظر في معدلات إعادة التركيب المتحيزة هذه.

هنا ، نتحرى ما إذا كانت NFDS وتحت أي ظروف يمكن أن تتسبب في عمليات مسح انتقائية خاصة بالجينات في ظل وجود معدلات إعادة تركيب مرتفعة في المواقع المتأثرة بـ NFDS. باستخدام النمذجة الرياضية ، نظهر أن NFDS يمكن أن تسبب بالفعل عمليات مسح انتقائية خاصة بالجينات في مجموعات بدائية النواة الكبيرة ، ولكن فقط عندما يكون معدل إعادة التركيب الأساسي منخفضًا بدرجة كافية ، مما يتعارض على ما يبدو مع الحدس بأن معدلات إعادة التركيب العالية مطلوبة لعمليات المسح الانتقائية الخاصة بالجينات.


نتائج

يمكن وصف التأثير المتوقع لـ BGS في سياق متعدد المواقع بالكمية ب = exp (-ه)، أين ب هي نسبة التنوع المحايد المتوقع في موقع محايد بؤري تحت BGS إلى قيمته في غياب BGS (وهو ما يعادل النسبة المقابلة لمتوسط ​​أوقات الاندماج) ، و ه هو مجموع تأثيرات كل موقع محدد (Hudson and Kaplan 1995 Nordborg وآخرون. 1996 سانتياغو وكاباليرو 1998). نحن نفترض وجود منطقة جينومية تحتوي على العديد من الجينات ، مع مواقع محددة يتم توزيعها باستمرار بكثافة ثابتة ، كما في النموذج 3 لتشارلزوورث (2012 ب). نحن نميز بين مواقع NS و UTR. هذا ، بالطبع ، تقدير تقريبي إلى حد ما ، بالنظر إلى أن نموذجنا الجيني يتضمن تطورًا محايدًا تسلسلات intronic ومتواليات بين الجينات. من أجل البساطة ، نصف حالة الوراثة الصبغية ، لكن النتائج المتوازية تنطبق على المواقع المرتبطة بـ X ، مع التغييرات المناسبة في معلمات الاختيار ، والطفرة ، وإعادة التركيب.

نقوم بنمذجة كل من التبادل المتبادل عبر التحويل الجيني المرتبط بالعبور وغير المرتبط بالعبور. نحن نفترض أن المساهمة الرئيسية من تحويل الجينات تأتي من المواقع البعيدة بدرجة كافية بحيث يتسبب تحويل الجينات في إعادة التركيب بينها بمعدل ثابت ز = صزدز (صز هو معدل بدء أحداث تحويل الجينات في الإناث و دز هو متوسط ​​طول المسالك). هذه هي القيمة المحددة للتعبير العام لمعدل إعادة التركيب بسبب تحويل الجينات للمواقع المفصولة ض قاعده ازواج، ز[1 - إكسب (- ض/دز)] (لانجلي وآخرون. 2000 فريس وآخرون. 2001) ، بعد تصحيح نقص التحويل الجيني في الانقسام الاختزالي للذكور.

نظرًا لأن SLiM لا يفترض تداخلًا متقاطعًا ، فإن العلاقة بين تردد العبور ومسافة الخريطة في عمليات المحاكاة تتبع وظيفة رسم خرائط Haldane (Haldane 1919) ، بحيث يكون تردد العبور بين زوج من المواقع مفصولة ض يتم إعطاء أزواج القاعدة من خلال: (1) حيث صج هو معدل العبور لكل زوج أساسي.

التردد الصافي لإعادة التركيب بين المواقع هو ص(ض) = ز + ج(ض). القيمة المتوقعة لـ ه لمعامل اختيار معين ، ر = ح، ضد ناقلات متغايرة الزيجوت لطفرة ضارة ، هر، من خلال المعادلات S1 – S5 في القسم S1 من الملف S1. للحصول على القيمة النهائية لـ ه، تم دمج هذه المعادلة عدديًا على التوزيع الاحتمالي لـ ر قيم مواقع NS و UTR بشكل منفصل ، مع إجمالي معدلات الطفرات الضارة يون و يويو لمواقع NS و UTR ، على التوالي ، مع إعطاء القيم هن و هيو لتأثيرات BGS المقابلة.

لتقليد نتائج المحاكاة ، نفترض توزيع γ بمعامل شكل 0.3. كما هو الحال في الدراسات السابقة ، نتجاهل جميع الطفرات الضارة بمعامل اختيار متدرج γ = 2نهس أقل من قيمة حرجة γج، للتعامل مع المشكلة المتمثلة في أن الطفرات المختارة بشكل ضعيف للغاية عرضة للانجراف وتساهم قليلاً في تأثيرات BGS (نوردبورغ وآخرون. 1996). بعد نوردبورغ وآخرون. (1996) وكامبوس وآخرون. (2017) ، وضعنا γج = 5 ، وتم اقتطاع توزيعات γ لكل من طفرات NS و UTR وفقًا لذلك. النتائج العددية لتكامل نواة التوزيع من γج إلى اللانهاية تسمح بنسبة الطفرات التي تتجاوزج ليتم حسابها يتم الإشارة إليها بواسطة صن و صيو لمواقع NS و UTR ، على التوالي. مع المعلمات المستخدمة في محاكاة الجسيمات الذاتية ، هذا يعطي صن = 0.871 و صيو = 0.694. القيمة النهائية لـ ه يكون صنهن + صيوهيو، من أي ب يمكن الحصول عليها كـ exp (- ه).

تم استخدام طرق مختلفة للتنبؤ بالتأثير التقريبي لـ SSW واحد على إحصائيات التنوع في موقع محايد مرتبط جزئيًا في مجتمع التزاوج العشوائي ، وكذلك للتشويه المرتبط بطيف تردد الموقع المحايد في مواقع الفصل (Maynard Smith و Haigh 1974 كابلان وآخرون. 1989 ستيفان وآخرون. 1992 بارتون 1998 ، 2000 جيليسبي 2000 ، 2001 Durrett and Schweinsberg 2004 Kim 2006 Pfaffelhuber وآخرون. 2006 Coop and Ralph 2012 Bossert and Pfaffelhuber 2013). هنا ، نقدم اشتقاقًا إرشاديًا بسيطًا لتأثير المسح على تنوع موقع النوكليوتيدات المحايد الزوجي ، ، استنادًا إلى مجموعة من مناهج عملية التوحيد ومعادلة الانتشار. باتباع الأساليب السابقة ، نحصل على احتمالية ارتباط سلالة محايدة مرتبطة بأليل مفضل في نهاية المسح أيضًا به في بداية عملية المسح ، بدلاً من أليل من النوع البري في الموضع المحدد.

نحن نعتبر بشكل منفصل المرحلتين الحتمية والعشوائية لانتشار طفرة مواتية ، والتي تم تحديدها في وقت مبكر من تاريخ دراسة عمليات المسح (Maynard Smith and Haigh 1974 Kaplan وآخرون. 1989 ستيفان وآخرون. 1992 بارتون 1998). الانتشار الأولي لأليل ملائم أ2 من تردد 1 / (2ن) لتأثيرات عشوائية كبيرة. مع semidominance ، احتمال أن A2 نجت هذه الفترة المحايدة بشكل فعال تقريبًا س = نهق / ن في عدد كبير من السكان (Kimura 1964) ، بافتراض أن معامل الاختيار المقاس ، γ = 2نهس، أكبر بكثير من واحد (س هي الميزة الانتقائية للأبواب المتماثلة الزيجوت من أجل الطفرة المفضلة). كما أشار ماينارد سميث (1976) ، فإن التكرار الإجمالي المتوقع لـ A2 خلال هذه المرحلة شبه المحايدة (بما في ذلك الخسائر) حوالي 1 / (2ن) ، وبعد ذلك تبدأ في التصرف بشكل حتمي. التردد المتوقع لـ A2 في نهاية المرحلة شبه المحايدة ، تكييف على بقائها مع الاحتمالية س، وبالتالي هي 1 / (2NQ) = γ -1. بشكل أكثر صرامة ، استخدم مارتن ولامبرت (2015) نظرية العملية المتفرعة لإظهار أن تواتر A2 في نهاية المرحلة العشوائية الأولى يتم توزيعها بشكل أسي ، بمتوسط ​​γ −1 والتباين γ −2.

بحضور BGS ، نتبع Kim and Stephan (2000) ونفترض ذلك نه في صيغة احتمال التثبيت مضروبًا في ثابت ، ب (أنظر فوق). كما هو موضح أدناه ، يختلف هذا الثابت إلى حد ما بالنسبة لتأثير BGS على العمليات المحايدة تمامًا ، مثل مستوى التباين المحايد ، وتأثير BGS على تثبيت الطفرات المواتية ، نظرًا لأن المتغيرات المحددة أكثر مقاومة لتأثيرات BGS من المتغيرات المحايدة (جونسون وبارتون 2002). نشير إلى هذين الثوابت بواسطة ب1 و ب2، على التوالي ، واكتب λ للنسبة ب1/ب2. التردد الحرج الذي عنده A2 يمكن التعامل معها على أنها تتصرف بحتمية عندئذٍ (ب2γ) −1 ، باستخدام الوسيطة في الفقرة السابقة. عندما2 يصل إلى تردد قريب من 1 ، هناك مرحلة عشوائية ثانية ينجرف فيها إلى التثبيت بسرعة إلى حد ما ، كما هو موضح أدناه. نحن نفترض أن جميع التأثيرات الأخرى لـ BGS مشابهة لتلك الخاصة بالتنوع المحايد ، مع ب1 كعامل يتضاعف نه.

يمكن العثور على توقع الوقت الذي يقضيه في المرحلة الحتمية على النحو التالي. كما وصفه Ewens (2004 ، الصفحة 169) ، فإن الأليل شبه السائد له خاصية أن الوقت المتوقع يقضيه في فترة زمنية صغيرة من تردد الأليل ف إلى ف + دف هو نفس الوقت المنقضي في الفترة 1 - ف إلى 1 - ف - دف. هذا يعني أن الوقت المتوقع أن أ2 ينفق ما بين 1 / (2ن) و (ب2γ) 1 هو نفس الوقت المتوقع الذي يقضيه بين 1 - (ب2γ) −1 و1-1 / (2ن)، لهذا السبب ف خلال المرحلة الحتمية يمكن التعامل معها بسهولة على أنها تقع بين (ب2γ) −1 و 1 - (ب2γ) −1. باستخدام حل معادلة الاختيار الحتمية دفر = 1/2 spq بالنسبة للأليل شبه السائد (Haldane 1924) ، الوقت المتوقع الذي يقضيه في هذه الفترة (معبرًا عنه بوحدات وقت التماسك ، 2نه أجيال) ≈ 2γ −1 ln (ب2 2 γ 2) = 4γ −1 ln (ب2γ).

يمكن العثور على الأوقات التي يقضيها في المرحلتين العشوائية على النحو التالي. باستخدام المعادلة 16 من Kimura و Ohta (1973) وحقيقة ذلك نه مضروبا في ب1 لأخذ BGS في الاعتبار ، وقت المرور الأول المتوقع لأليل محايد من التردد الأولي 1 / (2ن) لتردد ف هو: (2) ل ف & lt & lt 1 ، هذه المرة تساوي تقريبًا ب1ف، بحيث يكون الوقت الإضافي المتوقع الذي يقضيه في المرحلة العشوائية الأولى حوالي λγ −1. من خلال حجة التناظر أعلاه ، ينطبق الأمر نفسه على الوقت بين 1 - (ب2γ) −1 و1-1 / (2ن). إجمالي الوقت المتوقع لتثبيت A2 عندما تكون γ & gt & gt 1 هي: (3) هذا التعبير قريب جدًا من المعادلة A17 من Hermisson and Pennings (2005) للحالة مع ب1 = ب2 = 1 ، والتي تم اشتقاقها مباشرة من معادلة الانتشار لمتوسط ​​وقت البقاء لطفرة مواتية في مجموعة سكانية محدودة.

بقدر ما يتعلق الأمر بتأثير الاستبدال على التنوع المحايد ، نلاحظ أن المعدل (بوحدات وقت الاندماج) الذي يكون فيه النسب المحايد مرتبطًا بـ A2 في الوقت تي يعاد تجميعه على خلفية من A1 يكون ص(تي) ρ أين ص(تي) هو تردد الأليل من النوع البري في الوقت المناسب تي و ρ = 2نهص هو معدل إعادة التركيب المقاس. هنا، تي = 0 في وقت تثبيت الأليل المفضل و تي = تس في الوقت الذي نشأت فيه بين السكان. من تناظر معادلة الاختيار ، متوسط ​​تكرار A1 خلال المرحلة الحتمية هي 0.5 ، بحيث يتم خصم بمعامل 1/2 خلال هذا الجزء من العملية (لاحظ أن هذه الحجة تتجاهل إمكانية التنافس مع إعادة التركيب أثناء عملية المسح ، كما أشرنا إلينا بواسطة ماثيو هارتفيلد ، سيتم تقديم معالجة أكثر صرامة تتضمن مثل هذه المنافسة في مكان آخر).

بالنسبة للمسارات النموذجية التي يوجد فيها ملف A2 يصل إلى التردد الحرج (ب2γ) −1 ، المدة المتوقعة للمرحلة العشوائية الأولى تساوي القيمة المتوقعة لوقت المرور الأول لهذا التردد ، λγ −1 ، وتباينها هو λ 2 γ −2 / 3 (الملف S1 ، القسم S2) . خلال هذه الفترة ، تتحد سلالة واحدة مع A.1 أنماط الفرد بمعدل قريب من ρ ، منذ A1 يهيمن على السكان ، وبالتالي يساهم 2ρ (λγ −1 + δتيس1) إلى متوسط ​​عدد أحداث إعادة التركيب ، حيث δتيس1 هو رحيل مدة المرحلة العشوائية الأولى عن توقعاتها. المرحلة النهائية من العشوائية لها احتمالية صفرية للمساهمة في إعادة التركيب ، بسبب انتشار الأليل المفضل ، ويمكن تجاهلها لهذا الغرض.

نستغل حقيقة أن تردد A.2 في نهاية المرحلة العشوائية الأولى يتم توزيعها بشكل أسي (Martin and Lambert 2015) لإظهار أن تباين الوقت للتثبيت ناتج عن التقلبات في التردد الأولي لـ A2 في بداية المرحلة الحتمية ، ينتج عن مصطلح تباين إضافي 16 (γ) −2 (الملف S1 ، القسم S2). نظرًا لأن هذه المرحلة لها متوسط ​​تواتر لـ A.2 0.5 ، المنتج ذي الصلة لمعدل إعادة التركيب والتقلب في وقت المسح المحدد (δتيس2) هو ρ δتيس2 بدلا من 2ρ δتيس2.

احتمال صCS أن النوعين الفردانيين اللذين تم أخذ عينات منهما يتحدان نتيجة لعملية المسح هو ما يعادل احتمال عدم وجود أي من أعضاء زوج من الأنماط الفردية التي تم أخذ عينات منها في الوقت المناسب تي = 0 معاد تجميعها على A1 الخلفية ، بشرط أن تكون فترات المسح قصيرة جدًا بحيث لا يمكن أن يحدث اندماج بين الأنماط الفردية غير المجمعة أثناء عملية المسح (Wiehe and Stephan 1993). يتم إعطاء هذا الاحتمال من خلال المصطلح الأول لتوزيع بواسون ، الذي يساوي متوسطه العدد المتوقع لأحداث إعادة التركيب خلال مدة الاستبدال. وهكذا لدينا: (4) المصطلح (ب2γ) −4 ص / س في السطر الثالث من المعادلة 4 هي مساهمة المرحلة الحتمية في تأثير المسح ، المشتق أولاً من قبل بارتون (2000 ، 1998) لحالة ب1 = ب2 = 1 ، باستخدام نهج أكثر صرامة. تم استخدامه في العديد من الدراسات اللاحقة (Weissman and Barton 2012 Elyashiv وآخرون. 2016 كامبوس وآخرون. 2017). المصطلح الأخير هو من الدرجة الثانية في ص/س ومن المحتمل أن تكون ذات أهمية ثانوية ، حيث أن عمليات المسح لها تأثيرات جوهرية على التباين فقط عندما ص / ث & lt & lt 1. للمصطلح الثاني تأثير أكبر إلى حد ما على سبيل المثال، بدون BGS و γ = 100 و ص / ث = 0.1 ، فإنه يقلل صCS من 0.158 إلى 0.130. تم وصف امتداد لهذه النتائج في القسم S3 من الملف S1 (المعادلة S20) ، والذي يسمح بأحداث إعادة التركيب المتعددة التي تعيد السلالة المعاد تجميعها إلى A2 معرفتي.

عمليات المسح في مواقع متعددة:

نحن الآن نأخذ في الاعتبار تأثيرات عمليات المسح المتكررة في مواقع متعددة. نحن نستخدم الافتراض القياسي بأن بدائل الأليلات المفضلة نادرة بما يكفي بحيث يمكن التعامل مع آثارها على موقع معين على أنها أحداث متنافية (Kaplan وآخرون. 1989 Wiehe and Stephan 1993 Kim and Stephan 2000 Kim 2006). نحن نأخذ بعين الاعتبار جينًا واحدًا فقط ، وهو معقول للطفرات المواتية التي تكون معاملات اختيارها أقل من معدل إعادة التركيب بين المواقع في جينات مختلفة ، كما هو الحال عادةً هنا. يتم دعم هذه الإجراءات من خلال نتائج المحاكاة الخاصة بنا ، باستثناء الحالات ذات معدلات إعادة التركيب المنخفضة للغاية.

نحن نستخدم التعبير الخاص باحتمال حدوث اندماج ناتج عن المسح المشتق أعلاه (المعادلة 4) للحصول على تعبير تقريبي للمعدل الصافي لأحداث الاندماج التي تمت تجربتها في موقع محايد معين (بوحدات من 2نه الأجيال) ، بسبب SSWs المتكررة في مواقع NS و UTR: (5) حيث νأ و νش هي المعدلات (بوحدات وقت الاندماج) التي تحدث فيها بدائل الطفرات المواتية في مواقع NS و UTR ، على التوالي صCS ني و صCS Uj هي معدلات أحداث الاندماج التي يسببها الاجتياح التي يسببها أناموقع NS و يموقع UTR ، على التوالي ، والذي يمكن الحصول عليه من المعادلة 4 والمعادلة S20. يتم أخذ الملخصات على جميع المواقع في الجين التي تخضع للاختيار. التدوين س −1 للإشارة إلى مقلوب الوقت المتوقع للاندماج بسبب عمليات المسح ، س، حيث الاشتراكات أ و ش تشير إلى طفرات NS و UTR ، على التوالي.

إذا افترضنا أن احتمال التثبيت لطفرة مواتية في وجود BGS يتم خصمه بواسطة عامل ب2 مقارنة بالقيمة القياسية (انظر أعلاه) ، لدينا: (6 أ) (6 ب) أين ش هو معدل الطفرة لكل موقع من مواقع النيوكليوتيدات ، و صأ و صش هي نسب جميع طفرات NS و UTR الجديدة ، على التوالي ، التي يفضلها بشكل انتقائي.

لأننا نحصر أنفسنا في جين واحد ، يمكن افتراض خريطة جينية خطية. عبور المساهمة ل صأنا ثم من قبل صجضأنا، أين ضأنا هي المسافة المادية بين المواقع المحايدة والمختارة ، و صج هو معدل العبور لكل زوج أساسي. هناك أيضًا مساهمة من التحويل الجيني ، كما هو موضح في القسم الخاص بنمذجة BGS. تفترض صيغة الجمع المستخدمة في حسابات المسح أن كل زوج أساسي ثالث في exon هو موقع محايد ، بينما يخضع الآخران للاختيار (Campos وآخرون. 2017). هذا يختلف عن إجراء SLiM لتعيين حالة الاختيار عشوائيًا للمواقع الخارجية ، مع وجود احتمال صس من كونها قيد الاختيار (صس = 0.7 في عمليات المحاكاة المستخدمة هنا). لتصحيح ذلك ، تم تعديل المعدل الإجمالي لاستبدالات NS في المعادلة 5 بضربها في 0.7 × 1.5.

بعد كابلان وآخرون. (1989) ، Wiehe and Stephan (1993) ، و Kim and Stephan (2000) ، يمكن اعتبار الأحداث المترابطة التي تسببها SSWs والأحداث المترابطة الناتجة عن الانجراف المحايد عمليات أسية متنافسة مع معدلات س −1 و ب1 −1 ، على التوالي ، على مقياس الوقت المتحد 2نه أجيال. في ظل نموذج المواقع اللانهائية (Kimura 1971) ، التنوع المتوقع في موقع نيوكليوتيد محايد ، بالنسبة لقيمته في غياب الاختيار في المواقع المرتبطة (θ = 4نهش) ، يمكن كتابتها على أنها الوقت المتوقع للاندماج عند قياس الوقت بوحدات 2نه الأجيال: (7) تم تقديم نتائج المحاكاة لتنوعات مواقع النوكليوتيدات المترادفة في الموقع كقيم متوسطة على جميع الجينات في المنطقة التي تمت محاكاتها. نظرًا لأننا نصمم جينًا واحدًا فقط ، يجب استخدام متوسط ​​π / في المعادلة 7 على جميع المواقع المترادفة في الجين للمقارنة مع نتائج المحاكاة. في الممارسة العملية ، تم الحصول على القيم عن طريق استبدال متوسط ​​قيمة س −1 عبر المواقع المترادفة في المعادلة 7 تعطي نتائج متطابقة تقريبًا ، ويتم استخدام هذا للنتائج الموضحة أدناه.

تأثير مدة المسح على متوسط ​​وقت الاندماج:

تفترض المعادلة 7 أن مدة المسح لا تكاد تذكر مقارنة بالأوقات بين عمليات المسح المتتالية ومتوسط ​​وقت الاندماج المحايد 2نه، بحيث يمكن التعامل مع عمليات المسح على أنها أحداث نقطية. ومع ذلك ، يتم انتهاك هذا الافتراض إذا كان الاختيار ضعيفًا بدرجة كافية. على سبيل المثال ، مع γ = 250 ، يكون المكون الحتمي لمدة الاستبدال التكيفي المعطى بواسطة المعادلة 3 هو -10٪ من وقت الاندماج. بافتراض أن الوقت الكامل بين أحداث الاندماج التي يسببها الاجتياح متاح لأحداث الاندماج المحايدة يمكن أن يتسبب في التقليل من آثار عمليات المسح عندما تكون متكررة بدرجة كافية.

هنا ، نقوم بتطوير نهج بديل يستخدم التنوع المتوسط ​​بين البدائل المتتالية كتقدير للتنوع المتوقع في ظل عمليات المسح المتكررة. من المحتمل أن يبالغ هذا في تقدير تأثيرات عمليات المسح مقارنة بمتوسط ​​النقاط الزمنية التي تم أخذ عينات منها عشوائيًا ، ولكن نتائج المحاكاة الموضحة أدناه توضح أن التعبيرات الناتجة (المعادلة 12) توفر ملاءمة جيدة. نحن نفترض أن الاستبدالات التكيفية تحدث في الجين بمعدل ثابت ω لكل وحدة من وقت الاندماج ، معطى بالمجموع على المعدلات لكل موقع لمواقع NS و UTR في الجين. يمكن إيجاد هذه الكمية من المعادلة 6 بضرب νأ بنسبة 70٪ من عدد مواقع NS في جين و νش من خلال عدد مواقع UTR. ثم ننظر إلى الوراء في الوقت المناسب ، ونقيم متوسط ​​الوقت لتباعد π / θ عن قيمة توازنه خلال الفترة منذ التبديل السابق.

للقيام بذلك ، نشير إلى التنوع المحايد المتوقع في موقع محايد فورًا بعد الاستبدال بـ0، والتنوع المحايد المتوقع في وقت الشروع في استبدال جديد بـ1. لدينا: (8) أين د هو احتمال أن يكون كل عضو في زوج من الأنساب يحمل الطفرة المفضلة قد فشل في إعادة الاندماج أثناء الاستبدال ، بشرط إكمال الاستبدال. Because the expected reduction in neutral diversity due to recurrent sweeps is س −1 , we have د = (ωس) −1 , thereby establishing the relationship between π0 and π1 (the assumption that the coalescence time for the pair of swept lineages is zero is relaxed below).

Under the infinite sites model (with θ << 1), the equilibrium diversity in the absence of sweeps is ب1θ. In this case, the standard formula for the rate of approach of neutral diversity to its equilibrium value (Malécot 1969, p.40 Wiehe and Stephan 1993, Equation 6a) gives the following expression for the diversity at a time تي after a substitution: (9) (the factor of ب1 −1 in the exponent reflects the reduction in نه caused by BGS, resulting in a corresponding acceleration in the rate of approach to equilibrium).

The expected diversity over the relevant period, π, is thus given by: (10) Formulae for أنا(ω, ب1) are derived in File S1, section 5.

In the absence of any recovery of diversity during the sweep itself, Equations 8–11 yield the final expression: (12a) In the limit as ω approaches zero, ωأنا و أ both tend to 0, and ميلادي يميل ل ب1س −1 . The value of π/θ for small ω is thus approximately 1/(ب1 + س −1 ), corresponding to Equation 7.

To allow for a nonzero mean time تيCS to coalescence during the sweep, the postsweep diversity π0 is modified by adding DTCSθ to Equation 8, where تيCS is given by Equation S11 (this is an underestimation, since it ignores recombination during the sweep). This adds a small additional component to Equation 12a, giving: (12b) Equations 12a and 12b assume that the sample is taken in an interval between two successful sweeps. A correction can be applied to take into account the possibility that a sample is taken during a sweep this effect is expected to be small unless sweep-induced coalescents are very frequent and the time occupied by a sweep is relatively large compared with the neutral coalescent time (File S1, section S6).

Continuum approximation for effects of recurrent sweeps:

A useful approximation can be obtained by treating a gene as a continuum, following Wiehe and Stephan (1993), Coop and Ralph (2012), and Weissman and Barton (2012). We correct for the effect of introns simply by reducing the density of NS sites in the coding sequence. This is done by multiplying the density within exons by the fraction of the sites that are exons among the total length of exons, introns, and UTRs. In addition, we approximate the effect of gene conversion by writing the net recombination rate between sites separated by ض base pairs as (صج + زج)ض متي z ≤ dز, and as صج ض + ز (أين ز = زجدز) when z > dز (Andolfatto and Nordborg 1998). The resulting expressions for sweep effects are derived in File S1, section S7. These do not include any corrections for multiple recombination events, or for the variances in the first stochastic phase and deterministic phase durations, since these make the integrations analytically intractable.

Simulation results

Effects of BGS alone:

Figure 2 shows the simulation and theoretical results for ب1, the ratio of the mean synonymous site nucleotide diversity (π) to its value without selection (θ) in the absence of SSWs, using the gene model in Figure 1. Chromosomal regions containing 70 and 210 genes, with and without gene conversion at the standard rate, were modeled. The mean value of θ from simulations of neutral mutations in the absence of selection at linked sites was 0.0228, with 95% C.I. (0.0227, 0.0229), which is slightly lower than the theoretical value on the infinite sites model (0.0239), presumably due to the slight deviations from the infinite sites assumption in SLiM. The ratios of the mean simulated synonymous site diversities to 0.02283 were used for the estimates of ب1. Table S1 of File S1 shows more detailed results for the autosomal case, as well as for the model of X-linked loci described in Table 1.

The effect of background selection on neutral diversity at autosomal loci. The bars show values of ب1 = π/θ, where π is the mean diversity at synonymous sites and θ is the value in the absence of selection, in relation to the rate of crossing over relative to the standard value given in Table 1 (x-axes). Results with and without gene conversion under the standard parameters are displayed. Both the simulation results (red and green bars), with error bars indicating 95% C.I.s, and the theoretical predictions (blue and white bars) are shown.

Overall, there is a fairly good fit between the theoretical predictions and the simulation results, although the theoretical values of ب1 are mostly slightly smaller than the simulation values, probably because intergenic sequences have been ignored. However, if the additional term in ه contributed from neutral mutations that arise in repulsion from a linked deleterious mutation (Equations S1b, S5d and S5e) is ignored, the fits are much less good, especially with the larger numbers of genes. For example, with 210 genes and gene conversion, the predicted ب1 values are 0.583, 0.696, 0.739, 0.762, and 0.776 for crossover rate factors of 0.5, 1, 1.5, 2, and 2.5, respectively the last value is 18% larger than when the additional term is included.

Similarly, use of a linear relationship between physical distance and map distance, which has been assumed in most theoretical models of BGS, generally gives a poorer fit to the results for the higher rates of crossing over (Table S2 of File S1), except when the number of genes and the map length of the region are both small, reflecting the effect of double crossing over in reducing the net rate of recombination between distant sites. Nonetheless, the fit is surprisingly good overall indeed, the linear map predictions often provide a better fit to the simulation results for the cases with 20 and 70 genes. The implications of these effects of the inclusion of the repulsion mutations, and the differences between the linear and Haldane maps, are considered in the مناقشة.

Effects of BGS on the rate of fixation of favorable mutations:

The main goal of our work is to analyze the joint effects on neutral diversity of BGS and SSWs, and the extent to which these can be predicted by the relatively simple Equations 7 and 12. A core assumption behind these equations is that the fixation probability of a new favorable mutation is affected by BGS as though نه is multiplied by a factor that is close to the value that applies to neutral diversity (Kim and Stephan 2000).

We have tested this assumption by comparing the mean numbers of fixations of favorable mutations observed over the last 20,000 (8ن) generations of the simulations, both without BGS and with BGS. The ratio of these means provides a measure of ب (ب2) that can be compared to the value of ب estimated from neutral diversity (ب1). There are two reasons why we would not expect perfect agreement. First, a sufficiently strongly selected favorable variant could resist elimination due to its association with deleterious mutations, and instead might drag one or more of them to high frequencies or fixation (Johnson and Barton 2002 Hartfield and Otto 2011). Second, the incursion of selectively favorable mutations may perturb linked deleterious mutations away from their equilibrium, even if they do not cause their fixation.

Such Hill–Robertson interference effects (Hill and Robertson 1966 Felsenstein 1974) reduce the نه experienced by deleterious mutations and hence their nucleotide site diversity, which is correlated with the mean number of segregating deleterious mutations. This reduction in the number of segregating deleterious mutations reduces the effects of BGS on incoming favorable mutations. For both these reasons, ب1 is likely to be smaller than ب2. Table S3 of File S1 provides evidence that the mean number of segregating deleterious mutations is indeed reduced by SSWs, except for the cases with no crossing over, where the rate of sweeps is greatly reduced compared with cases with crossing over.

The results for autosomal loci in Figure 3 show that BGS has a substantial effect on the rate of adaptive substitutions (Table S4 of File S1 presents more detailed results for autosomal and X-linked loci). The most extreme case is when there is no crossing over, a regime in which the efficacy of BGS is undermined by Hill–Robertson interference among the deleterious mutations, so that the assumptions underlying the BGS equations tested in the previous section are violated (McVean and Charlesworth 2000 Comeron and Kreitman 2002 Kaiser and Charlesworth 2009 Seger وآخرون. 2010 Good وآخرون. 2014 Hough وآخرون. 2017). على سبيل المثال، ب1 for 70 genes with gene conversion is 0.086, close to the value found by Kaiser and Charlesworth (2009) for a similar sized region, whereas the standard BGS prediction is 0.0004. في المقابل ، فإن ب2 values for favorable NS and UTR mutations are 0.26 and 0.28, respectively, around three times greater. This still represents a massive reduction in the efficacy of selection on favorable mutations, consistent with the evidence that their rates of substitution in noncrossover regions of the ذبابة الفاكهة genome are much lower than elsewhere (Charlesworth and Campos 2014).

The effect of background selection (BGS) on the numbers of fixations of favorable nonsynonymous (NS) and UTR mutations at autosomal loci, in relation to the relative rate of crossing over (x-axes). The blue and red bars shows the numbers of fixations over the last 20,000 generations of the simulations (with 95% C.I.s), expressed as ratios of fixations to the number of genes simulated. Blue and red bars show the results for simulations with and without BGS, respectively. The corresponding ratios of numbers of fixations (ب2) with and without BGS (green bars), and ratios of neutral diversities with and without BGS (white bars), obtained from the simulations (ب1) are also shown. The standard gene conversion parameters are used.

For the other rates of crossing over, there is much closer agreement between the two estimations of ب, although we always have ب1 & GT ب2. The discrepancy is largest for crossover rates of one-half the standard value, and seems to level off after the standard rate. As might be expected, it is smaller in the presence of gene conversion.

Effects of interference among favorable mutations on their rates of substitution:

With no recombination, Hill–Robertson interference among adaptive substitutions is likely to be important, and makes analytical models of substitution rates much harder to develop. The effects of such interference can be predicted using the approximate Equation 4 of Neher (2013), which is based on Equation 39 of Desai and Fisher (2007). When this is adapted for the case of diploids with semidominance with س >> يوب, the rate of substitution of favorable mutations, ω, is equal to 0.5س ln(Ns)/[ln(2يوب/س)] 2 , where س is the homozygous selection coefficient for a favorable mutation and يوب is the net mutation rate to favorable mutations for the region. Combining NS and UTR mutations (these have similar selection coefficients in our simulations), and putting س = 0.05, يوب = 0.00436, ن = 2500, and ω = 0.00406, the ratio of ω to the baseline substitution rate in the absence of interference is 0.163.

The observed ratio of the rates of substitution for relative rates of crossing over of 0 and 2.5, with 70 genes, and no gene conversion and no BGS, was equal to 0.235, suggesting that the effect of interference is overpredicted by the approximation. Gene conversion increases the ratio to 0.570, so that it greatly reduces interference when crossing over is absent. BGS thus seems to play a more important role than SSWs in reducing the rate of substitution of favorable mutations when crossing over is absent, especially in the presence of gene conversion, as was suggested by Campos وآخرون. (2014). The properties of genomic regions with very low rates of crossing over will be analyzed in more detail in a later publication.

In the absence of BGS, but with nonzero rates of crossing over, Figure 3 and Figure S4 show little effect of the crossing over rate on the rate of fixation of favorable mutations. At first sight, this suggests that there is little interference among selectively favorable mutations, with a rate of crossing over of one-half or more of the standard rate. However, there is indirect evidence for such interference effects, from estimates of the extent of underdispersion of the numbers of adaptive substitutions observed over the last 8ن generations of the simulations compared with the expectation for a Poisson distribution, as described in File S1, section S8. Here, underdispersion is measured by the ratio of the variance to the mean of the number of substitutions over the period of observation (Sellers and Morris 2017).

This analysis shows that interference causes a small loss of substitutions, leading to a reduction in the extent of the reduction in diversity caused by SSWs for the cases with crossing over, with ∼5.5% of substitutions being lost due to interference. An approximate correction for interference can be made by multiplying the substitution rates for both NS and UTR mutations by the estimated proportion of substitutions that survive interference, although this ignores some of the complexities associated with the effects of interference on diversity (Kim and Stephan 2003 Chevin وآخرون. 2008). In addition, it should be noted that the existence of underdispersion implies that the Poisson model of sweeps that is usually assumed is not exact, as pointed out by Gillespie (2001), introducing a further source of error into the predictions.

Effects of SSWs on neutral diversity:

This section is concerned with four main questions. First, to what extent does treating sweeps as point events affect the predictions of models of recurrent sweeps? Second, how well does the integral approximation for SSWs perform (Equations S24–S33) compared with the more exact summation formulae (Equations 5 and 6)? Third, how well do the competing coalescent process approximations for the joint effects of BGS and SSWs perform when the various corrections described above have been included? Finally, is less accuracy obtained by using the neutral BGS value (ب1) instead of ب2 in the formulae for the effect of BGS on the fixation probability of a favorable mutation?

Figure 4 presents the mean values of synonymous site diversities relative to the value in the absence of selection for simulations with 70 autosomal genes, together with the predictions for the integral and summation formulae, with and without the corrections described (the correction for interference was applied to all these cases). In the case of the corrected summation formulae, all the corrections described above were applied for the integral results, only the corrections for expected sweep duration and interference were used. More detailed results for autosomal and X-linked genes are shown in Table S6 of File S1.

The effects of selective sweeps on mean diversity at autosomal synonymous sites in relation to the relative rate of crossing over (x-axes), with and without background selection (BGS), or gene conversion at the standard rate. The red bars shows the simulation values of mean synonymous diversities relative to the values without any selection (π/θ), with 95% C.I.s. The green and blue bars are the results for the integral approximations, with and without the corrections (corr.) described in the text, respectively. The gray and white bars are results for the summation formulae (sum.), with and without the corrections.

Concerning the first point, diversities are considerably overpredicted by the uncorrected values from Equation 5 (which included the correction for interference) by up to 20%, with the lowest rate of crossing over used in Figure 4 and Table S6. This shows that treating recurrent sweeps as point events can produce significant errors, especially when crossing over is infrequent and there is no gene conversion.

For the second point, the agreement between the integral and summation results is surprisingly good overall. The largest discrepancies occur when the rate of crossing over is low, and gene conversion and BGS are absent, when they are of the order of 7.6% of the lower value.

For the third point, the agreement between the simulation means and the predictions with the corrections is generally very good, although the integral results underpredict diversity by ∼20% for the autosomal case with the lowest rate of crossing over, no gene conversion, and no BGS. If the correction for interference is not applied, lower diversities are predicted, which sometimes give better agreement with the simulation results, but the effects are not major (Table S7). The main contribution to the improvements in fit from the other corrections comes from the sweep duration, as can be seen from results where one or both of the other factors (multiple recombination events and coalescence during a sweep), as well as interference, are omitted (Table S7). Omission of the correction for coalescence during sweeps usually has the next largest effect, mainly because it reduces the contribution to coalescent time from samples taken during sweeps (section S6 of File S1). Overall, omission of all the corrections except that for sweep duration produces remarkably good results.

With respect to the fourth point above, the fits with ب1 alone are good, except for the lowest rate of crossing over and no gene conversion (an error of 9% in Figure 4). Overall, it seems that relatively little is to be gained by using ب2.

The predictions of the effects of SSWs use a single gene model, which assumes that the effects of sweeps with the parameters assumed here are localized to single gene regions. The simulation results with sweeps alone in regions with crossing over (File S2) show that there is no noticeable effect of the numbers of genes on the mean synonymous site diversities, consistent with this assumption. This is not surprising, given that the expected reduction in diversity at a neutral site due to a single sweep at recombination distance ص is approximately γ – 4 ص / س , where γ and س are the scaled and absolute selection coefficients for the favorable allele, respectively. With the values of γ and س for autosomal NS mutations assumed here (250 and 1 × 10 −4 for natural populations, respectively), an effective crossing over rate of 1 × 10 −8 , and a distance of 2000 bp between sites (the minimum for sites in separate genes), the expected reduction in diversity with no gene conversion is 250 (–0.8) = 0.01, which is essentially trivial.

This conclusion does not apply in the absence of recombination, which has been studied theoretically by Kim and Stephan (2003) and Weissman and Hallatschek (2014). In this case, the simulation results displayed in File S2 show that there is a large effect of the number of genes. With no crossing over, gene conversion or BGS, the mean autosomal diversities relative to neutral expectation were 0.0819, 0.0700, and 0.0675 for 70, 140, and 210 genes, respectively. These results can be compared to the predictions from the approximate Equation 5 of Weissman and Hallatschek (2014), modified for diploidy with semidominance, which gives the absolute neutral nucleotide diversity with recurrent sweeps as 8μ ln[2ln(γ)/يوب]/س. The resulting predicted values are 0.195, 0.183, and 0.176, respectively.

As was also found by Weissman and Hallatschek (2014), the theoretical results considerably overpredict diversity. Gene conversion greatly reduces the effects of sweeps, with relative diversities of 0.130, 0.090, and 0.0832 in the absence of BGS. BGS has a much greater effect on diversity than sweeps when crossing over is absent. With gene conversion, it gives relative diversity values of 0.0867, 0.0429, and 0.0293 for 70, 140, and 210 genes, respectively. Essentially the same values are seen with both BGS and SSWs, reflecting the fact that the rate of sweeps is greatly reduced in the presence of BGS (see Figure 3). The predicted relative diversity value for a 70-gene region with no crossing over is quite close that observed for the fourth chromosome of D. melanogaster, which has a similar number of genes (Campos وآخرون. 2014), suggesting that diversity in noncrossover regions of the genome is strongly influenced by BGS, as was also inferred by Hough وآخرون. (2017) for the case of the newly evolved Y chromosome of Rumex.


Results and Discussion

Effects of SNP Numbers, Density, and Genome Size on Inference under Neutral Equilibrium

The accuracy and performance of demographic inference were evaluated using two popular methods, MSMC ( Schiffels and Durbin 2014) and fastsimcoal2 ( Excoffier et al. 2013). In order to assess performance, it was first necessary to determine how much genomic information is required to make accurate inference when the assumptions of neutrality are met. Chromosomal segments of varying sizes (1 Mb, 10 Mb, 50 Mb, 200 Mb, and 1 Gb) were simulated under neutrality and demographic equilibrium (i.e., a constant population size of 5,000 diploid individuals) with 100 independent replicates each. For each replicate, this amounted to the mean [SD] number of segregating sites for each diploid individual being 1,944 [283], 9,996 [418], 40,046 [957], and 200,245 [1,887] for 50 diploid individuals, these values were 10,354 [225], 51,863 [567], 207,118 [1,139], and 1,035,393 [2,476] for 10 Mb, 50 Mb, 200 Mb, and 1 Gb, respectively. Use of MSMC resulted in incorrect inferences for all segments smaller than 1 Gb ( supplementary figs. 1 and 2 , Supplementary Material online). Specifically, very strong recent growth was inferred instead of demographic equilibrium, although ancestral population sizes were correctly estimated. In addition, when two or four diploid genomes were used for inference, MSMC again inferred a recent many-fold growth for all segment sizes even when the true model was equilibrium, but performed well when using one diploid genome with large segments ( supplementary figs. 1 and 2 , Supplementary Material online). These results suggest caution when performing inference with MSMC on smaller regions or genomes, specifically when the number of SNPs is less than ∼200,000 per single diploid individual. Extra caution should be used when interpreting population size changes inferred by MSMC when using more than one diploid individual.

عند استخدام fastsimcoal2 to perform demographic inference, parameters were accurately estimated for all chromosomal segment sizes when the correct model (i.e., equilibrium) was specified ( supplementary table 1 , Supplementary Material online). However, when model selection was performed using a choice of four models (equilibrium, instantaneous size change, exponential size change, and instantaneous bottleneck), the correct model was chosen more often (∼30% of replicates) when the simulated chromosome sizes were small (1 and 10 Mb), whereas an alternative model of either instantaneous size change or instant bottleneck was increasingly preferred for larger regions ( supplementary tables 2 and 3 , Supplementary Material online), although the estimates of ancestral sizes were correct. This finding suggests that the nonindependence of SNPs may result in model mis-identification. Indeed, since the model choice procedure assumes that SNPs are independent, the true number of independent SNPs is overestimated, which results in an overestimation in the confidence of the model choice with an increasing amount of data. However, it is interesting to note that the parameter values underlying the non-constant size preferred model were often pointing towards a constant population size (see below). When model selection was performed using sparser SNP densities (i.e., 1 SNP per 5, 50, or 100 kb), the correct model was recovered for longer chromosomes up to 200 Mb ( supplementary tables 2 and 3 and figs. 3 and 4, Supplementary Material online), although model selection was slightly less accurate for smaller chromosomes due to the decrease in the total amount of data. As suspected, the biases introduced by the nonindependence of SNPs were found to be concordant with the level of linkage disequilibrium among SNPs used for the analysis (for ten SNP windows, in which SNPs were separated by 50 kb [100 kb], mean r 2 = 0.027 (0.020), compared with the all-SNP mean r 2 of 0.118, and to the completely unlinked SNPs mean r 2 of 0.010 supplementary table 4 , Supplementary Material online). Additionally, AIC performed on partially linked SNPs may impose an insufficient penalty on a larger number of parameters, resulting in an undesirable preference for parameter-rich models. We found that implementing a more severe penalty improved inference considerably, even for 1-Gb chromosome sizes ( supplementary tables 5 and 6 , Supplementary Material online). This model selection performance, the potential corrections related to increased penalties, as well as the total number of SNPs and SNP thinning, should be investigated on a case-by-case basis in empirical applications, owing to the contribution of multiple underlying parameters (e.g., chromosome length, recombination rates, and SNP densities).

In the light of this performance assessment, all further analyses were restricted to characterizing demographic inference on data that far exceeded 1 Gb and roughly matched the structure and size of the human genome—for every diploid individual, 22 chromosomes (autosomes) of size 150 Mb each were simulated, which amounted to roughly 3 Gb of total sequence. Ten independent replicates of each parameter combination were performed throughout, and inference utilized one and fifty diploid individuals for MSMC and fastsimcoal2، على التوالى.

Effect of the Strength of Purifying Selection on Demographic Inference

In order to test the accuracy of demographic inference in the presence of BGS, all 22 chromosomes were simulated with exons of size 350 bp each, with varying sizes of introns and intergenic regions (see Materials and Methods) in order to vary the fraction (5%, 10%, and 20%) of the genome under selection. Because the strength of selection acting on deleterious mutations affects the distance over which the effects of BGS extend, demographic inference was evaluated for various DFEs ( table 1). The DFE was modeled as a discrete distribution with four fixed classes: 0 ≤ 2 N anc s < 1 ⁠ , 1 ≤ 2 N anc s < 10 ⁠ , 10 ≤ 2 N anc s < 100 , and 100 ≤ 2 N anc s < 2 N anc ⁠ , where N anc is the ancestral effective population size and s is the reduction in the fitness of the homozygous mutant relative to wildtype. The fitness effects of mutations were uniformly distributed within each bin, and assumed to be semidominant, following a multiplicative fitness model for multiple loci the DFE shape was altered by varying the proportion of mutations belonging to each class, given by F0, F1, F2، و F3, respectively (see Materials and Methods). Three DFEs highly skewed towards a particular class were initially used to assess the impact of the strength of selection on demographic inference (with the remaining mutations equally distributed among the other three classes): DFE1: a DFE in which 70% of mutations have weakly deleterious fitness effects (i.e., F1 = 0.7) DFE2: a DFE in which 70% of mutations have moderately deleterious fitness effects (i.e., F2 = 0.7) and DFE3: a DFE in which 70% of mutations have strongly deleterious fitness effects (i.e., F3 = 0.7). A DFE with equal proportions of all deleterious classes (i.e., DFE4: f 0 = f 1 = f 2 = f 3 = 0.25 ⁠ ) was also simulated to evaluate the combined effect of different selective strengths. In addition, two bimodal DFEs consisting of only the neutral and the strongly deleterious class of mutations were simulated to characterize the role of strongly deleterious mutations (DFE5: a DFE in which 50% of mutations have strongly deleterious effects (i.e., F3 = 0.5) with the remaining being neutral and DFE6: a DFE in which 30% of mutations were strongly deleterious (i.e., F3 = 0.3) with the remaining being neutral).

Proportion ( ⁠ f i ⁠ ) of Mutations in Each Class of the Discrete Distribution of Fitness Effects (DFE) Simulated in This Study.


Looking Back at Our Ancestors

About 10,000 years ago, our human ancestors learned the art of agriculture and subsequently started to domesticate animals. The domestication of cows in Europe allowed these people to use cow's milk for nutrition. Over time, those individuals who had the allele to make lactase possessed the favorable trait over those who could not digest the cow's milk.

A selective sweep occurred for the Europeans and the ability to get nutrition from milk and milk products was highly positively selected. Therefore, the majority of Europeans possessed the ability to make lactase. Other genes hitchhiked along with this selection. In fact, researchers estimate that about a million base pairs of DNA hitchhiked along with the sequence that coded for the lactase enzyme.


الملخص

The neutral theory of molecular evolution predicts that the amount of neutral polymorphisms within a species will increase proportionally with the census population size (Nc). However, this prediction has not been borne out in practice: while the range of Nc spans many orders of magnitude, levels of genetic diversity within species fall in a comparatively narrow range. Although theoretical arguments have invoked the increased efficacy of natural selection in larger populations to explain this discrepancy, few direct empirical tests of this hypothesis have been conducted. In this work, we provide a direct test of this hypothesis using population genomic data from a wide range of taxonomically diverse species. To do this, we relied on the fact that the impact of natural selection on linked neutral diversity depends on the local recombinational environment. In regions of relatively low recombination, selected variants affect more neutral sites through linkage, and the resulting correlation between recombination and polymorphism allows a quantitative assessment of the magnitude of the impact of selection on linked neutral diversity. By comparing whole genome polymorphism data and genetic maps using a coalescent modeling framework, we estimate the degree to which natural selection reduces linked neutral diversity for 40 species of obligately sexual eukaryotes. We then show that the magnitude of the impact of natural selection is positively correlated with Nc, based on body size and species range as proxies for census population size. These results demonstrate that natural selection removes more variation at linked neutral sites in species with large Nc than those with small Nc and provides direct empirical evidence that natural selection constrains levels of neutral genetic diversity across many species. This implies that natural selection may provide an explanation for this longstanding paradox of population genetics.


مناقشة

Overinterpretation of results and storytelling

Identifying genomic regions that have undergone recent and strong positive selection is an important challenge of modern evolutionary biology. Neutral evolutionary processes, such as random genetic drift enhanced by population size changes and/or gene flow, increase the rate of false positives and make it more challenging to detect genomic regions which have been targeted by positive selection. Frequently, additional validity of results is provided by the fact that loci identified by selective sweep scans ‘make sense’. Pavlidis et al. [87] showed that such an approach of perceiving an increased validity of results, simply because they make sense can be dramatically misleading. They designed a simple simulation experiment, in which a neutrally evolved X-chromosome of D. melanogaster is scanned for selective sweeps. Then, they performed a literature mining for the (by definition false positive) identified selective sweep targets. They showed that by means of gene ontology it would make perfect sense to identify such targets even though they are false positives. The study by Pavlidis et al. [87] showed that interpretation of the results should be treated very carefully and overinterpretation should be avoided.

Combining methods to decrease the false positive rate

To increase the validity of selective sweep scans, analyses typically consist of a multitude of neutrality tests. The rationale is that ‘the more tests agree on an outcome, e.g., selection, the more plausible this outcome is’. The problem with this, however, is that the outcome of different neutrality tests are usually correlated, since they depend profoundly on the underlying coalescent tree. Consider a neutrally evolved genomic region that is characterized by an exceptional ‘sweep-like’ collection of coalescent trees. Several neutrality tests will give a good signal for a selective sweep in this region. For instance, assume a set of unbalanced trees, such as those shown in Fig. 6, where all lineages except for one coalesce relatively fast on one side of the tree. Tajima’s D assumes extreme values because of the skewed SFS. The same is true for SweeD and SweepFinder. Furthermore, since the tree is unbalanced with long internal branches, LD is increased locally. The number of polymorphic sites might be reduced since the total tree length is reduced. Thus, independently applying several neutrality tests and then showing that several of them reject neutrality (or showing only those that reject neutrality) should be avoided. A better practice is to combine the tests in a unified framework and not independently. For example, [55, 88, 89] used supervised learning algorithms and several neutrality tests (variables) to classify genomic regions as either neutral or selected. Any correlation between the variables is incorporated implicitly in the learning algorithms and does not affect the accuracy of the classifier. Since, however, a large number of simulations is typically required for the execution of the learning algorithms, the running time of such approaches increases considerably.

An unbalanced genealogy with several short external branches can generate extreme values for a multitude of neutrality tests

The need for high performance

Driven by the advent of DNA sequencing, several projects have focused on sequencing whole genomes from various species in the past years. This has led to the discovery of thousands of new SNPs and the availability of a plethora of datasets that are suitable for population genetics analyses. As more genomes are being sequenced, contributing to the increasing dataset sizes, the computational demands for the respective analyses increase as well. This poses a challenge to existing and future software tools as High Performance Computing (HPC) techniques are becoming a prerequisite for conducting large-scale analyses.

Reducing execution times and enabling processing of large-scale datasets on limited hardware resources, such as off-the-shelf workstations, requires source codes to abide by several basic HPC principles. For instance, understanding how memory accesses affect performance, or which scheduling/communication strategy among multiple cores is the most efficient for a particular task, can substantially reduce execution times by allowing the software to utilize the hardware resources in current x 86 processors in the most effective way. With Moore’s law being continued in the form of an increasing number of cores per processor and an increasing width for vector registers Footnote 1 , not employing multithreading Footnote 2 and/or vector intrinsic instructions in newly developed tools can lead to significant underutilization of processors.

However, although optimization techniques such as kernel vectorization have the potential to accelerate processing, the nature of operations and the computational demands of the target task for performance improvement need to be carefully examined. For instance, a recent study [90] revealed that in order to achieve high-performance for large-scale LD computations that comprise thousands of sequences and SNPs, vector intrinsics must be avoided. This is due to the fact that the computational bottleneck in LD-based analyses for large sample sizes is the enumeration of ancestral and derived alleles in SNPs. This operation is efficiently implemented via the use of an intrinsic population count command, which however operates only on regular registers, i.e., 32- or 64-bit words. Deploying vector intrinsics for LD leads to poorer performance due to increased data preparation times (storing and retrieving words in vector registers).

In addition to software-level optimizations for faster completion of bioinformatics analyses, a variety of hardware-accelerated solutions have also been proposed in the previous years. Hardware platforms, such as Graphics Processing Units (GPUs) and Field Programmable Gate Arrays (FPGAs), have been widely targeted for the acceleration of large-scale analyses, and a variety of bioinformatics algorithms have been successfully ported on these architectures, from sequence alignment kernels [91] and phylogenetic tree scoring functions [92, 93] to large-scale LD computations [90] and epistasis detection in Genome Wide Association Studies [94].


Why do species get a thin slice of π؟ Revisiting Lewontin’s Paradox of Variation

Under neutral theory, the level of polymorphism in an equilibrium population is expected to increase with population size. However, observed levels of diversity across metazoans vary only two orders of magnitude, while census population sizes (نج) are expected to vary over several. This unexpectedly narrow range of diversity is a longstanding enigma in evolutionary genetics known as Lewontin’s Paradox of Variation (1974). Since Lewontin’s observation, it has been argued that selection constrains diversity across species, yet tests of this hypothesis seem to fall short of explaining the orders-of-magnitude reduction in diversity observed in nature. In this work, I revisit Lewontin’s Paradox and assess whether current models of linked selection are likely to constrain diversity to this extent. To quantify the discrepancy between pairwise diversity and census population sizes across species, I combine genetic data from 172 metazoan taxa with estimates of census sizes from geographic occurrence data and population densities estimated from body mass. Next, I fit the relationship between previously-published estimates of genomic diversity and these approximate census sizes to quantify Lewontin’s Paradox. While previous across-taxa population genetic studies have avoided accounting for phylogenetic non-independence, I use phylogenetic comparative methods to investigate the diversity census size relationship, estimate phylogenetic signal, and explore how diversity changes along the phylogeny. I consider whether the reduction in diversity predicted by models of recurrent hitch-hiking and background selection could explain the observed pattern of diversity across species. Since the impact of linked selection is mediated by recombination map length, I also investigate how map lengths vary with census sizes. I find species with large census sizes have shorter map lengths, leading these species to experience greater reductions in diversity due to linked selection. Even after using high estimates of the strength of sweeps and background selection, I find linked selection likely cannot explain the shortfall between predicted and observed diversity levels across metazoan species. Furthermore, the predicted diversity under linked selection does not fit the observed diversity–census-size relationship, implying that processes other than background selection and recurrent hitchhiking must be limiting diversity.


Acknowledgments

Many of the ideas for this review were first formulated from discussions between co-authors during our symposium on ‘The genomic landscape of speciation’ at ESEB 2015, Lausanne, Switzerland. We were kindly sponsored by Floragenex, Oregon, USA, and also by Stab Vida, Portugal. We are grateful to Mike Ritchie, Jeffrey Feder and an anonymous reviewer for their comments on an earlier draft of this manuscript. Mark Ravinet was funded by a JSPS Postdoctoral Fellowship for Foreign Researchers and by the Norwegian Research Council. RF was funded by FCT under the Programa Operacional Potencial Humano – Quadro de Referência Estratégico Nacional from the European Social Fund and the Portuguese Ministério da Educação e Ciência (SFRH/BPD/89313/2012, PTDC/BIA-EVF/113805/2009 and FCOMP-01-0124-FEDER-014272) as well as by the European Union's Horizon 2020 research and innovation programme under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement No 706376. JG was funded by a postdoctoral fellowship from Xunta de Galicia (Modalidade B). AMW and RKB are funded by NERC. BM and MRaf are supported by the Centre for Marine Evolutionary Biology, University of Gothenburg, Sweden. MRaf is additionally supported by the Adlerbert Research Foundation. NB is funded by ANR (HYSEA project, ANR-12-BSV7-0011).

Appendix S2 Parameter choices.

يرجى ملاحظة ما يلي: الناشر غير مسؤول عن محتوى أو وظيفة أي معلومات داعمة مقدمة من المؤلفين. يجب توجيه أي استفسارات (بخلاف المحتوى المفقود) إلى المؤلف المقابل للمقالة.


شاهد الفيديو: How to Blur Photo Background in Photoshop Like Very Expensive Lens Photography (قد 2022).


تعليقات:

  1. Istu

    ليس الأمر كذلك.

  2. Mulkis

    أنصحك بالذهاب إلى الموقع الذي يحتوي على العديد من المقالات حول هذا الموضوع.

  3. Gara

    تحية طيبة. كنت أرغب في الاشتراك في موجز ويب RSS ، وإضافته إلى القارئ ، وتأتي المشاركات في شكل مربعات ، لأرى شيئًا به ترميز. كيف يمكن تصحيح هذا؟

  4. Kajisar

    أعتقد أن هذا موضوع مثير للاهتمام للغاية. دعنا نتحدث معك في رئيس الوزراء.

  5. Mazugal

    يمكننا القول ، هذا الاستثناء :)



اكتب رسالة