معلومة

ما هي الشروط التي يجب أن تفي بها الأدوية حتى يتم تسليمها عبر الجلد؟


ما هي الشروط التي يجب أن تفي بها الأدوية ليتم تسليمها عبر طريق عبر الجلد؟ أفترض أن ارتفاع $ log {P} $ (محبة الدهون) سيكون واحدًا ، هل هناك أي شيء آخر؟


سواء كان دواء علبة يتم تسليمها عبر الجلد؟ أعتقد أنه يمكن صياغة الحاملات لنقل جزيء صغير عبر الجلد إلى الدورة الدموية ، لذلك لا أعرف حتى عن محبة الدهون. أعتقد أنه إذا أنفقت ما يكفي من المال ، يمكنك التغلب على العديد من هذه المشاكل. أعتقد أن علم العقاقير قد يكون بنفس الأهمية.

أعتقد أن الشرط الأول للإدارة عبر الجلد هو أن الدواء لا يمكن إدارته بشكل فعال عن طريق الفم. هذا هو الطريق الأكثر فعالية من حيث التكلفة للحصول على مركب فارما في الجسم. لا يتطلب أي أجهزة أو طلاءات فاخرة أو مبخرات.

تشمل أسباب عدم إمكانية استخدام حبوب منع الحمل (أو أقربائها الأقل شيوعًا ، التحميلة والقرص تحت اللسان) كنظام توصيل للدواء ، تأثير الأس الهيدروجيني وتدهور آخر للمركب في الجهاز الهضمي ، ومعدل الامتصاص من الجهاز الهضمي وعوامل أخرى مثل تأثير الطعام في النظام ، والأدوية الأخرى التي قد تتفاعل في النظام.

ميزة أخرى للامتصاص من خلال الجهاز الهضمي هي أن هذا هو النظام الفسيولوجي الذي من المفترض أن يتم تناوله وإدخاله في الجسم - وهو يتحمل الخطأ نسبيًا ، حتى لو كان القليل من الدواء يصل بالفعل إلى مجرى الدم. هناك المزيد ، لكن هذا ليس مخططًا سيئًا.

بعد الحبوب وما شابه ، الخيار الثاني هو الحقن في الوريد ، والذي يضع 100٪ من الدواء في الدورة الدموية. هذا له عيوبه الخاصة ، ويتطلب تهيئة سريرية والإبرة وكسر الجلد ليست مثالية في كثير من الحالات.

إذا كان الدواء يحتاج إلى إدارة مستمرة وغير سريرية ، فهناك العديد من الوسائل الأخرى لتوصيل الدواء ، بما في ذلك الإعطاء عبر الجلد. غالبًا ما يتضمن التفريق بين هذه الأساليب التأكد من أن الدواء متاح خصيصًا للجزء الذي يحتاجه من الجسم. على سبيل المثال الإدارة الموضعية وضع كريم علاجي لحالة جلدية أو استخدام جهاز استنشاق يوصل الدواء مباشرة إلى الرئة لحالة الربو.

إدارة عبر الجلد لها مزاياها الخاصة ؛ التوزيع المستمر للمركب على فترات زمنية طويلة. تشمل العيوب: ضعف خصائص ADME للبيولوجيا مثل الأجسام المضادة والبروتينات الأخرى ، وتركيزات توصيل منخفضة حيث تحتاج إلى كمية كبيرة مضافة (الإبينفرين ، وربما يتبادر إلى الذهن المضادات الحيوية).

أمثلة على الولادة الناجحة عبر الجلد هي المواد الهلامية التستوستيرون ولصقة النيكوتين. كلاهما يطبق جرعة منخفضة مضبوطة ومستمرة وهو أمر مهم هناك.

هناك ثلاث طرق نموذجية لامتصاص الدواء في التوصيل عبر الجلد. يمكن أن تنتشر الأدوية من خلال أغشية الخلايا الميتة في الطبقة القرنية ، والتي تعمل إذا كانت الأدوية محبة للدهون بدرجة كافية. يمكن أن تنتشر حول هذه الخلايا ، من خلال الفراغات بين الخلايا ، والتي يمكن أن تعمل مع المزيد من الأدوية القطبية على الرغم من أن هذا المسار لا يكون عادة بنفس الكفاءة. أكثر الوسائل تطرفًا هي البقع التي تحتوي على إبر دقيقة يمكن أن تنقل مباشرة من خلال الطبقة الواقية من الجلد. مع وجود استثمار اقتصادي كافٍ ، من المحتمل أن يتم تقديم أي نوع من المركب من خلال التصحيح.

معظم هذا مجرد اقتباس من الملاحظات من هذه المحاضرة عن كورسيرا: أساسيات علم الأدوية. ربما تم تحديده في أي نص علم الصيدلة.


ما هو العلاج بالاستخلاب؟

عندما تتراكم معادن مثل الرصاص والزئبق والحديد والزرنيخ في جسمك ، يمكن أن تكون سامة. العلاج بالاستخلاب هو علاج يستخدم دواء لإزالة هذه المعادن حتى لا تجعلك مريضًا.

يستخدمه بعض مقدمي الرعاية الصحية البديلة أيضًا لعلاج أمراض القلب والتوحد ومرض الزهايمر. لكن هناك القليل من الأدلة على أنها تعمل مع تلك الظروف. في الواقع ، يمكن أن يسبب العلاج بالاستخلاب آثارًا جانبية خطيرة - بما في ذلك الموت - خاصةً إذا تم استخدامه بطريقة خاطئة.


الملخص

تشكل صياغة الأدوية الصيدلانية الحيوية وإيصالها ، مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والبروتينات المؤتلفة ، تحديات كبيرة بسبب حجمها الكبير وقابليتها للتحلل. في هذه المراجعة ، نسلط الضوء على التطورات الحديثة في استراتيجيات الصياغة والتسليم - مثل استخدام تقنيات الإطلاق المحكوم القائمة على الكرة الدقيقة ، وطرق تعديل البروتين التي تستخدم البولي إيثيلين جلايكول والبوليمرات الأخرى ، والتلاعب الجيني للأدوية الصيدلانية الحيوية - ومناقشة مزاياها والقيود. نسلط الضوء أيضًا على طرق التسليم الحالية والناشئة التي توفر بديلاً للحقن ، بما في ذلك طرق التوصيل عبر الجلد والفم والرئة. بالإضافة إلى ذلك ، تمت مناقشة إمكانية توصيل البروتين المستهدف وداخل الخلايا.


نظام توصيل الدواء الجديد

1 المقدمة
1.1 نظام توصيل الأدوية الجديدة:
يمكن أن يكون لطريقة إعطاء الدواء تأثير كبير على فعاليته. تتمتع بعض الأدوية بنطاق تركيز مثالي يتم من خلاله الحصول على أقصى فائدة ، والتركيزات التي تزيد عن هذا النطاق أو تقل عنه يمكن أن تكون سامة أو لا تنتج أي فائدة علاجية على الإطلاق. من ناحية أخرى ، فإن التقدم البطيء للغاية في فعالية علاج الأمراض الشديدة يشير إلى الحاجة المتزايدة لنهج متعدد التخصصات لإيصال العلاجات إلى الأهداف في الأنسجة. من هذا ، تم إنشاء أفكار جديدة حول التحكم في الحرائك الدوائية ، والديناميكا الدوائية ، والسمية غير النوعية ، والمناعة ، والإدراك البيولوجي ، وفعالية الأدوية. تستند هذه الاستراتيجيات الجديدة ، التي يطلق عليها غالبًا أنظمة توصيل الأدوية (DDS) ، إلى مناهج متعددة التخصصات تجمع بين علوم البوليمر والصيدلة والكيمياء المترابطة بيولوجيًا والبيولوجيا الجزيئية.

الرقم المرجعي: الصيدلة- ART-1652

لتقليل تدهور وفقدان الدواء ، لمنع الآثار الجانبية الضارة وزيادة التوافر البيولوجي للأدوية وجزء الدواء المتراكم في المنطقة المطلوبة ، يجري حاليًا تطوير أنظمة مختلفة لتوصيل الأدوية واستهداف الأدوية. من بين ناقلات الأدوية ، يمكن للمرء تسمية البوليمرات القابلة للذوبان ، والجسيمات الدقيقة المصنوعة من البوليمرات الطبيعية والاصطناعية غير القابلة للذوبان أو القابلة للتحلل الحيوي ، والكبسولات الدقيقة ، والخلايا ، وأشباح الخلايا ، والبروتينات الدهنية ، والجسيمات الشحمية ، والمذيلات. يمكن جعل المواد الحاملة قابلة للتحلل ببطء ، وتتفاعل مع المنبهات (على سبيل المثال ، درجة الحموضة أو حساسة لدرجة الحرارة) ، وحتى مستهدفة (على سبيل المثال ، عن طريق اقترانها بأجسام مضادة محددة مقابل مكونات مميزة معينة في منطقة الاهتمام). الاستهداف هو القدرة على توجيه النظام المحمّل بالعقاقير إلى موقع الاهتمام. يمكن تمييز آليتين رئيسيتين لمعالجة المواقع المرغوبة لإطلاق الدواء: (1) الاستهداف السلبي و (2) الاستهداف النشط. مثال على الاستهداف السلبي هو التراكم التفضيلي لعوامل العلاج الكيميائي في الأورام الصلبة نتيجة لزيادة نفاذية الأوعية الدموية لأنسجة الورم مقارنة بالأنسجة السليمة. تتضمن الإستراتيجية التي يمكن أن تسمح بالاستهداف النشط التفعيل السطحي لحاملات الأدوية باستخدام الروابط التي يتم التعرف عليها بشكل انتقائي بواسطة المستقبلات الموجودة على سطح الخلايا محل الاهتمام. نظرًا لأن تفاعلات اللجند والمستقبلات يمكن أن تكون انتقائية للغاية ، فقد يسمح ذلك باستهداف أكثر دقة للموقع محل الاهتمام.

يعد إطلاق الدواء الخاضع للرقابة والتحلل البيولوجي اللاحق مهمين لتطوير تركيبات ناجحة. تتضمن آليات الإطلاق المحتملة ما يلي: (1) امتصاص الأدوية المقيدة بالسطح / الممتزات (2) الانتشار من خلال مصفوفة الناقل (3) الانتشار (في حالة الكبسولات النانوية) من خلال الجدار الناقل (4) تآكل مصفوفة الناقل و (5) أ عملية تآكل / انتشار مشتركة. يمكن أن يكون أسلوب التسليم هو الفرق بين نجاح الدواء وفشله ، حيث يتأثر اختيار الدواء غالبًا بالطريقة التي يُعطى بها الدواء. يتضمن الإطلاق المستمر (أو المستمر) للدواء بوليمرات تطلق الدواء بمعدل مضبوط بسبب الانتشار خارج البوليمر أو عن طريق تحلل البوليمر بمرور الوقت. غالبًا ما يكون إطلاق النبض هو الطريقة المفضلة لإيصال الدواء ، لأنه يحاكي عن كثب الطريقة التي ينتج بها الجسم بشكل طبيعي هرمونات مثل الأنسولين. يتم تحقيق ذلك باستخدام البوليمرات الحاملة للأدوية التي تستجيب لمحفزات محددة (مثل التعرض للضوء ، والتغيرات في درجة الحموضة أو درجة الحرارة).

لأكثر من 20 عامًا ، قدر الباحثون الفوائد المحتملة لتقنية النانو في توفير تحسينات كبيرة في توصيل الأدوية واستهداف الأدوية. يقدم تحسين تقنيات التسليم التي تقلل السمية وتحسن الفعالية فوائد محتملة كبيرة للمرضى ، ويفتح أسواقًا جديدة لشركات الأدوية وشركات توصيل الأدوية. تركز المناهج الأخرى لإيصال الدواء على عبور حواجز مادية معينة ، مثل الحاجز الدموي الدماغي ، من أجل استهداف الدواء بشكل أفضل وتحسين فعاليته أو إيجاد طرق بديلة ومقبولة لتوصيل الأدوية البروتينية بخلاف عبر الجهاز الهضمي- الأمعاء ، حيث يمكن أن يحدث تدهور.

1.1.1 شركات توصيل الأدوية
تُظهر أنظمة حامل الأدوية الغروية مثل المحاليل الميسيلار ، والحويصلات ، وتشتت الكريستال السائل ، بالإضافة إلى تشتت الجسيمات النانوية التي تتكون من جزيئات صغيرة بقطر 10-400 نانومتر ، وعدًا كبيرًا كنظم توصيل الأدوية. عند تطوير هذه التركيبات ، يكون الهدف هو الحصول على أنظمة ذات خصائص تحميل وإطلاق محسّنة للدواء ، وعمر تخزين طويل وسمية منخفضة. يشارك الدواء المدمج في البنية المجهرية للنظام ، وقد يؤثر عليه أيضًا بسبب التفاعلات الجزيئية ، خاصةً إذا كان الدواء يمتلك خصائص برمائية و / أو متوسطة المنشأ.

الشكل: 1 ناقلات الأدوية

أ) ميسيلات:
تشكل المذيلات عن طريق التجميع الذاتي للبوليمرات المشتركة للكتل البرمائية (5-50 نانومتر) في المحاليل المائية ذات أهمية كبيرة لتطبيقات توصيل الأدوية. يمكن أن تحاصر الأدوية ماديًا في لب مذيلات البوليمر المشترك ويتم نقلها بتركيزات يمكن أن تتجاوز قابليتها للذوبان في الماء. علاوة على ذلك ، يمكن للكتل المحبة للماء أن تشكل روابط هيدروجينية مع المحيط المائي وتشكل غلافًا محكمًا حول قلب micellar. نتيجة لذلك ، فإن محتويات القلب الكارهة للماء محمية بشكل فعال ضد التحلل المائي والتحلل الإنزيمي. بالإضافة إلى ذلك ، قد يمنع الإكليل التعرف من خلال النظام الشبكي البطاني وبالتالي القضاء الأولي على المذيلات من مجرى الدم. الميزة الأخيرة التي تجعل البوليمرات المشتركة للكتل البرمائية جذابة لتطبيقات توصيل الأدوية هي حقيقة أن تركيبها الكيميائي ، والوزن الجزيئي الكلي ونسب طول الكتلة يمكن تغييرها بسهولة ، مما يسمح بالتحكم في حجم وتشكل المذيلات. يمكن أن يؤدي تفعيل البوليمرات المشتركة للكتل مع مجموعات قابلة للتشابك إلى زيادة استقرار المذيلات المقابلة وتحسين تحكمها الزمني. يعد استبدال مذيلات البوليمر المشترك مع روابط محددة استراتيجية واعدة للغاية لمجموعة أوسع من مواقع النشاط مع انتقائية أعلى بكثير.

الشكل: 2 كتلة المذيلات كوبوليمر.

ب) الليبوزوم:
الجسيمات الشحمية هي شكل من أشكال الحويصلات التي تتكون إما من عدة طبقات ثنائية فوسفورية ثنائية أو قليلة أو واحدة فقط. تسمح الخاصية القطبية للنواة الشحمية بتغليف جزيئات الدواء القطبية. يتم إذابة جزيئات البرمائيات والمحبة للدهون داخل طبقة ثنائية الفسفوليبيد وفقًا لتقاربها تجاه الدهون الفوسفورية. ينتج عن مشاركة المواد الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية بدلاً من الدهون الفوسفاتية في تكوين الطبقة الثنائية niosomes. يمكن دمج بروتينات القناة دون فقدان نشاطها داخل المجال الكارثي للماء لأغشية الحويصلة ، حيث تعمل كمرشح انتقائي للحجم ، مما يسمح فقط بالانتشار السلبي للمواد المذابة الصغيرة مثل الأيونات والمغذيات والمضادات الحيوية. وبالتالي ، فإن الأدوية التي يتم تغليفها في غلاف نانوي وظيفي ببروتينات القناة محمية بشكل فعال من التدهور المبكر بواسطة الإنزيمات المحللة للبروتين. ومع ذلك ، فإن جزيء الدواء قادر على الانتشار عبر القناة ، مدفوعًا بفرق التركيز بين الجزء الداخلي والخارجي من nanocage.

الشكل: 3 تغليف الدواء في الجسيمات الشحمية

ج) DENDRIMERS:
Dendrimers هي جزيئات كبيرة الحجم نانومترية ومتفرعة للغاية وأحادية التشتت مع بنية متناظرة. وهي تتكون من نواة مركزية ووحدات متفرعة ومجموعات وظيفية طرفية. تحدد النواة مع الوحدات الداخلية بيئة التجاويف النانوية وبالتالي خصائصها القابلة للذوبان ، في حين أن المجموعات الخارجية تجمع القابلية للذوبان والسلوك الكيميائي لهذه البوليمرات. تتأثر فعالية الاستهداف بإرفاق روابط الاستهداف على السطح الخارجي للتغصنات ، في حين يتم تحقيق استقرارها وحمايتها من نظام البلعمة أحادي النواة (MPS) من خلال تفعيل التجاويف مع سلاسل البولي إيثيلين جلايكول (PEG).

د) البلورات السائلة:
تجمع البلورات السائلة بين خصائص كل من الحالة السائلة والصلبة. يمكن صنعها لتشكيل أشكال هندسية مختلفة ، مع طبقات قطبية وغير قطبية بديلة (أي ، مرحلة رقائقية) حيث يمكن تضمين محاليل الأدوية المائية.

د) البلورات السائلة:
تجمع البلورات السائلة بين خصائص كل من الحالة السائلة والصلبة. يمكن صنعها لتشكيل أشكال هندسية مختلفة ، مع طبقات قطبية وغير قطبية بديلة (أي ، مرحلة رقائقية) حيث يمكن تضمين محاليل الأدوية المائية.

ه) الجسيمات النانوية:
تكون الجسيمات النانوية (بما في ذلك الكرات النانوية والكبسولات النانوية بحجم 10-200 نانومتر) في الحالة الصلبة وتكون إما غير متبلورة أو بلورية. فهي قادرة على امتصاص و / أو تغليف الدواء ، وبالتالي حمايته من التحلل الكيميائي والإنزيمي. الكبسولات النانوية عبارة عن أنظمة حويصلية يكون فيها الدواء محصورًا في تجويف محاط بغشاء بوليمر فريد ، في حين أن الأغلفة النانوية عبارة عن أنظمة مصفوفة يتم فيها تفريق الدواء فيزيائيًا وموحدًا. يمكن أن تتكون الجسيمات النانوية كحاملات للأدوية من البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي والبوليمرات غير القابلة للتحلل. في السنوات الأخيرة ، جذبت الجسيمات النانوية البوليمرية القابلة للتحلل اهتمامًا كبيرًا كأجهزة توصيل الأدوية المحتملة نظرًا لتطبيقاتها في إطلاق الأدوية الخاضع للرقابة ، واستهداف أعضاء / أنسجة معينة ، وكناقلات للحمض النووي في العلاج الجيني ، وفي قدرتها على توصيل البروتينات. والببتيدات والجينات عبر طريق الفم.

و) الهيدروجيلز:
الهلاميات المائية عبارة عن شبكات بوليمرية ثلاثية الأبعاد ومحبة للماء قادرة على شرب كميات كبيرة من الماء أو السوائل البيولوجية. تتكون الشبكات من بوليمرات متجانسة أو بوليمرات مشتركة ، وهي غير قابلة للذوبان بسبب وجود روابط متقاطعة كيميائية (نقاط ربط ، وصلات) ، أو روابط متشابكة فيزيائية ، مثل التشابكات أو البلورات. تُظهر الهلاميات المائية توافقًا ديناميكيًا حراريًا مع الماء ، مما يسمح لها بالانتفاخ في الوسائط المائية. يتم استخدامها لتنظيم إطلاق الدواء في أنظمة الإطلاق الخاضعة للرقابة المستندة إلى الخزان أو كناقلات في أجهزة تحرير قابلة للتضخم والتحكم في الانتفاخ. في طليعة توصيل الدواء الخاضع للرقابة ، تعدل الهلاميات المائية باعتبارها أنظمة هلامية ذكية بيئية وحساسة للمحفزات إطلاقها استجابةً لدرجة الحموضة أو درجة الحرارة أو القوة الأيونية أو المجال الكهربائي أو فروق تركيز التحليلات المحددة. في هذه الأنظمة ، يمكن تصميم الإطلاق ليحدث داخل مناطق معينة من الجسم (على سبيل المثال ، داخل درجة حموضة معينة في الجهاز الهضمي) أو أيضًا عبر مواقع محددة (مادة هلامية أو مواد هلامية محددة لمستقبل الخلية عبر سلاسل مرتبطة من سطح الهيدروجيل). الهلاميات المائية كنظم لتوصيل الأدوية يمكن أن تكون مواد واعدة جدًا إذا تم دمجها مع تقنية البصمة الجزيئية.

الشكل: 4 ميكرو- أو نانوجيلس Pegylated وحساسة للأس الهيدروجيني

1.1.2 طرق الإدارة
يعتمد اختيار طريق التسليم على قبول المريض ، وخصائص الدواء (مثل قابليته للذوبان) ، والوصول إلى موقع المرض ، أو الفعالية في التعامل مع مرض معين.

أ) المسار العام:
أهم طريق لتوصيل الدواء هو الطريق الفموي. يعتمد عدد متزايد من الأدوية على البروتين والببتيد. إنها توفر أكبر إمكانات للحصول على علاجات أكثر فعالية ، لكنها لا تعبر بسهولة الأسطح المخاطية والأغشية البيولوجية ، فمن السهل تغيير طبيعتها أو تدهورها ، وعرضة للتخلص السريع في الكبد وأنسجة الجسم الأخرى وتتطلب جرعات دقيقة. في الوقت الحاضر ، تُعطى الأدوية البروتينية عادة عن طريق الحقن ، ولكن هذا الطريق أقل متعة كما أنه يسبب مشاكل في تذبذب تركيزات الأدوية في الدم. لذلك ، على الرغم من العوائق التي تحول دون توصيل الدواء بنجاح والتي توجد في الجهاز الهضمي (أي التحلل المائي الناجم عن الحمض في المعدة ، والتحلل الأنزيمي في جميع أنحاء الجهاز الهضمي عن طريق العديد من الإنزيمات المحللة للبروتين ، والتخمير البكتيري في القولون) ، لا يزال المسار عن طريق الفم هو تم التحقيق بشكل مكثف لأنه يوفر مزايا الراحة ورخص الإدارة ، وتحقيق وفورات محتملة في تكاليف التصنيع.

ب) الطريق الرئوي:
الولادة الرئوية مهم أيضًا ويتم تنفيذه بعدة طرق - عبر الهباء الجوي وأنظمة الاستنشاق بالجرعات المقننة (MDIs) والمساحيق (أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف ، DPIs) والمحاليل (البخاخات) ، والتي قد تحتوي جميعها على بنى نانوية مثل الجسيمات الشحمية والمذيلات والجسيمات النانوية و dendrimers. تشكل منتجات الهباء الجوي للتسليم الرئوي أكثر من 30٪ من سوق توصيل الأدوية العالمي. إن الدافع وراء البحث في توصيل الرئة هو احتمال نجاح توصيل الأدوية بالبروتين والببتيد ، ومن خلال الوعد بآلية توصيل فعالة للعلاج الجيني (على سبيل المثال ، في علاج التليف الكيسي) ، فضلاً عن الحاجة إلى استبدال الوقود الدافع الكلوروفلوروكربوني في أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة. يوفر توصيل الأدوية الرئوية استهدافًا محليًا لعلاج أمراض الجهاز التنفسي ويبدو بشكل متزايد أنه خيار قابل للتطبيق لتوصيل الأدوية بشكل منهجي. ومع ذلك ، فإن التوصيل الرئوي للبروتينات يعاني من البروتياز في الرئة ، مما يقلل من التوافر البيولوجي العام ، والحاجز بين الدم الشعري والهواء السنخي (حاجز الدم الهوائي).

ج) طريق عبر الجلد:
توصيل الأدوية عبر الجلد يتجنب مشاكل مثل تهيج الجهاز الهضمي ، والتمثيل الغذائي ، والتغيرات في معدلات التسليم والتداخل بسبب وجود الطعام. كما أنها مناسبة لمرضى فاقد الوعي. هذه التقنية بشكل عام غير جراحية ومقبولة من الناحية الجمالية ، ويمكن استخدامها لتوفير توصيل محلي على مدار عدة أيام. تشمل القيود معدلات الاختراق البطيئة ، ونقص مرونة الجرعة و / أو الدقة ، وتقييد الأدوية ذات الجرعات المنخفضة نسبيًا.

د) الطريق الرئيسي: الطرق الوريدية (في الوريد ، في العضل ، تحت الجلد) مهمة جدا. يتم إعطاء أنظمة النانو الوحيدة الموجودة حاليًا في السوق (الجسيمات الشحمية) عن طريق الوريد. تمتلك ناقلات الأدوية النانوية إمكانات كبيرة لتحسين توصيل الأدوية من خلال الطرق الأنفية وتحت اللسان ، وكلاهما يتجنب عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول وصعوبة الوصول إلى تجاويف العين والدماغ وداخل المفصل.على سبيل المثال ، كان من الممكن توصيل الببتيدات واللقاحات بشكل نظامي ، باستخدام طريق الأنف ، وذلك بفضل ارتباط الجزيئات الكبيرة للدواء النشط بالجسيمات النانوية. بالإضافة إلى ذلك ، هناك إمكانية لتحسين التوافر البيولوجي للانسداد للأدوية إذا تم إعطاؤها في حاملة أدوية غروانية.

هـ) الأنسجة العابرة والطريق المحلي:
عبر الأنسجة وأنظمة التوصيل المحلية تتطلب أن تكون مثبتة بإحكام على الأنسجة المقطوعة أثناء الجراحة. الهدف هو إنتاج تأثير دوائي مرتفع ، مع تقليل السمية الجهازية المرتبطة بالإعطاء. تشمل أنظمة الأنسجة العابرة: المواد الهلامية المحملة بالأدوية ، والتي تتشكل في الموقع وتلتصق بالأنسجة المقطوعة ، وتطلق العقاقير أو البروتينات أو المواد الهلامية المثبتة بالأجسام المضادة للفيروسات الغدية (حاجز السيتوكين) التي تشكل حاجزًا ، والذي ، يمكن للأنسجة المستهدفة أن تمنع تغلغل السيتوكينات في ذلك التوصيل المعتمد على خلايا الأنسجة ، والذي يتضمن نقل الخلايا الظهارية الغشاء المخاطي الفموي المنقولة بالجينات (OMEC) - تسليم موجه بالجهاز - جهاز ضخ دواء قابل لإعادة الشحن يمكن توصيله بالجهاز المستأصل موقع.

و) تسليم الجينات:
توصيل الجينات هي مهمة صعبة في علاج الاضطرابات الوراثية. في حالة توصيل الجينات ، يجب إدخال DNA البلازميد في الخلايا المستهدفة ، والتي يجب نسخها ويجب ترجمة المعلومات الجينية في النهاية إلى البروتين المقابل. لتحقيق هذا الهدف ، يجب التغلب على عدد من العقبات من خلال نظام توصيل الجينات. يتأثر ترنسفكأيشن بما يلي: (أ) استهداف نظام التوصيل إلى الخلية المستهدفة ، (ب) النقل عبر غشاء الخلية ، (ج) الامتصاص والتحلل في الجسيمات الداخلية و (د) الاتجار بالبلازميد DNA إلى النواة.

2. الجسيمات النانوية
البادئة نانو يعني المليار (10 -9). وبالتالي ، فإن النانومتر (نانومتر) هو جزء من المليار من المتر. تهتم تقنية النانو بإنشاء أو معالجة الجسيمات والمواد التي تكون أبعادها الدنيا نانومترية ، على الرغم من أنها عادة أقل من 100 نانومتر. يمكن إنتاج هذه المواد من التنظيم المنظم لمجموعات الذرات والجزيئات أو عن طريق تقليل المواد العيانية إلى مقياس نانومتر.

يعرّف التعريف الحالي الجسيمات النانوية بأنها "جسيمات ذات بُعد واحد على الأقل أصغر من 100 نانومتر أو 0.1 ميكرومتر ، ولها خصائص مختلفة عن الجسيمات ذات الأقطار الأكبر المصنوعة من نفس المادة".

في حين أن تطوير التقنيات النانوية يعد علمًا حديثًا ومتعدد التخصصات ، فإن تصنيع المواد النانوية ، سواء بطبيعتها أو من قبل الإنسان ، يعود إلى زمن سحيق ، في الواقع ، تتوافق العديد من الهياكل الطبيعية ، بما في ذلك البروتينات وقطر الحمض النووي ، مع التعريف أعلاه للمواد النانوية.

بينما تمثل الفيروسات أصغر الأجسام النانوية الوظيفية التي تحدث بشكل طبيعي. لتوضيح أوامر الحجم المتضمنة ، يتراوح قطر جزيء الحمض النووي من 2 إلى 12 نانومتر (نانومتر) ، ويبلغ قطر خلية الدم الحمراء 5000 نانومتر وشعر الإنسان بقطر 10000 إلى 50000 نانومتر.

كان الرومان في عصر ما قبل المسيحية يدخلون بالفعل معادن ذات أبعاد نانومترية في فنجان زجاجي يصف وفاة الملك ليكورجوس (حوالي 800 قبل الميلاد) يحتوي على جزيئات نانوية من الفضة والذهب عند وضع مصدر الضوء داخل الكأس ، ويتغير لونه من الأخضر إلى الأحمر.

تنبع ألوان بعض لوحات المايا من وجود الجسيمات النانوية المعدنية ، وكذلك بريق فخار عصر النهضة الإيطالي. تحتوي النوافذ ذات الزجاج الملون في الكاتدرائيات العظيمة في العصور الوسطى أيضًا على جسيمات نانوية معدنية. تقدم الصور الفوتوغرافية ، التي تم تطويرها في القرنين الثامن عشر والتاسع عشر ، مثالًا حديثًا على استخدام الجسيمات النانوية ، والتي تتكون في هذا المثال من جزيئات من الفضة حساسة للضوء.

نظرًا لقياساتها المنخفضة للحبيبات ، تحتوي العديد من منتجات التكثيف الناتجة عن عملية الاحتراق على جزيئات نانوية تشمل غازات الديزل وانبعاثات الأفران الصناعية وأبخرة اللحام. في عام 1993 وحده ، أدى التوليف من خلال الانحلال الحراري باللهب لستة ملايين طن من أسود الكربون مع مساحة سطح محددة عالية إلى إنتاج مسحوق كربون بأبعاد نانومترية. يستخدم الاحتراق أو الانحلال الحراري باللهب أيضًا في الإنتاج الضخم لدخان السيليكا وجزيئات ثاني أكسيد التيتانيوم متناهية الصغر وجزيئات المعادن متناهية الصغر ، وكلها ذات أبعاد نانومترية.

بالإضافة إلى ذلك ، فإن تعريف الجسيمات النانوية على أساس الحجم ، يسمح لنا بتضمين الغرويات والتربة التي تم استخدامها لأكثر من مائة عام. في عام 1857 ، وصف فاراداي بالفعل استخدام الذهب الغروي في تجاربه. منذ ذلك الحين ، تطور العلم الغرواني كثيرًا. تُستخدم الغرويات الجديدة في إنتاج المعادن والأكاسيد والمنتجات العضوية والصيدلانية. بالنظر إلى هذا التعريف الواسع ، من المهم التركيز على موضوع بحثنا.

في عام 1960 ، بدأ ريتشارد فاينمان ، الحائز على جائزة نوبل عام 1965 في الفيزياء ، التكهن بإمكانيات وإمكانات المواد النانومترية ، وحول حقيقة أن التلاعب بالذرات الفردية يمكن أن يسمح لنا بإنشاء هياكل صغيرة جدًا تكون خصائصها مختلفة تمامًا عن الأكبر. الهياكل مع نفس التكوين. مع التطورات التكنولوجية الرئيسية في العقود الأخيرة ، أصبح من الممكن الآن معالجة الذرات واحدة تلو الأخرى. لقد ثبت أن لهذه الهياكل ، في الواقع ، خصائص فريدة ، والتي تفسر الاهتمام بالبحث في هذا المجال ، خاصة على مدى العقد الماضي.

قد تكون المقالات التي تصف المواد النانوية مقسمة إلى فئتين رئيسيتين:
أ)تلك التي يتم إنتاجها عن طريق تجميع الذرات الفردية هذا هو النهج التصاعدي ، و

ب)تلك التي يتم إنتاجها عن طريق تقسيم المواد السائبة إلى أحجام نانومترية ، هذا هو النهج من أعلى إلى أسفل.

في كلتا الحالتين ، تكون أبعادها أصغر من الطول الحرج الذي يميز معظم الظواهر الفيزيائية ، وهذا ما يمنحها خصائصها الفريدة.

غالبًا ما تُظهر المواد النانوية خصائص مثل القوة غير العادية أو الخواص الكهربائية أو الفيزيائية أو الكيميائية غير المتوقعة والتي تختلف تمامًا عن تلك التي تظهرها نفس المنتجات ذات الأبعاد الأكبر.

المجالات ذات الاستخدامات التجارية الحالية والتي تحقق أكبر إيرادات هي التلميع الكيميائي الميكانيكي ، وأشرطة التسجيل المغناطيسية ، وواقيات الشمس ، ودعائم محفزات السيارات ، والعلامات الحيوية ، والطلاءات الكهربية ، والألياف الضوئية. المجالات الطبية الحيوية والصيدلانية والإلكترونيات والمعادن والزراعة والمنسوجات والطلاء ومستحضرات التجميل والطاقة والمحفزات هي قطاعات أخرى ذات تطبيقات متزايدة. يؤكد Roco (2004) أننا بالفعل في الجيل الثاني من عصر تكنولوجيا النانو.

تعامل الجيل الأول مع الهياكل النانوية السلبية مثل الطلاءات والجسيمات النانوية والمعادن ذات البنية النانوية والبوليمرات والسيراميك.

يتعامل الجيل الحالي مع الهياكل النانوية النشطة مثل الترانزستورات ومكبرات الصوت والأدوية المستهدفة والهياكل التكيفية.

يعتقد العديد من المراقبين أن الجسيمات النانوية والتقنيات النانوية ستشكل محور الثورة الصناعية القادمة. ينمو البحث في هذا المجال بسرعة كبيرة وترى جميع البلدان الصناعية إمكانية التوسع والتطبيقات في العديد من المجالات بالإضافة إلى الفوائد الاقتصادية الهائلة المحتملة. تعمل الحكومات والشركات الكبيرة على تطوير الاستراتيجيات والاستثمار بشكل كبير في البحث. على سبيل المثال ، جعلت أوروبا تقنية النانو واحدة من مجالات البحث السبعة ذات الأولوية الموجهة نحو المشاريع وتستثمر 1.3 مليار يورو فيها للفترة 2002-2006. في الولايات المتحدة ، بلغت ميزانية المبادرة الوطنية لتقنية النانو (NNI) لعام 2005 وحده مليار دولار.

تقوم حكومة كندا حاليًا ببناء مركز أبحاث في ألبرتا مخصص حصريًا لتقنيات النانو. تقوم الحكومة الفيدرالية أيضًا بإعداد خطة وطنية لتقنية النانو. أنشأت كيبيك NanoQuebec لدعم نقل وتسويق التطبيقات المطورة في الجامعات ، ولزيادة استخدام تقنيات النانو في البحث عن المشاكل التي تواجهها شركات كيبيك في جميع القطاعات الصناعية.

لسوء الحظ ، فإن نسبة صغيرة جدًا من الأبحاث حول الجسيمات النانوية تهتم بمخاطرها على الصحة والسلامة المهنية ، أو بتهديدها للبيئة وصحة السكان. لا يمكن تغطية مجال المواد النانوية والتقنيات النانوية بشكل شامل لأنه واسع للغاية ومتعدد التخصصات ويتغير بسرعة كبيرة. ومع ذلك ، فإن هذا التقرير ، الذي يستند إلى مراجعة الأدبيات التي تمتد حتى يونيو 2005 ، مصمم لتقديم صورة شاملة للمواد النانوية والتكنولوجيات النانوية بالإضافة إلى تطبيقاتها المحتملة الرئيسية.

وتركز بشكل خاص على الوضع في كيبيك ، والمخاطر المعروفة على صحة وسلامة العمال والوقاية. لقد سهلت التغيرات التكنولوجية السريعة بالفعل بدء حوالي أربعين شركة لتكنولوجيا النانو في كيبيك. يجب بذل مزيد من الجهود في مجال نقل المعرفة المتعلقة بالصحة والسلامة لتقديم الدعم الفعال لشركات كيبيك وفرق البحث التي تبحث في طرق حماية صحة وسلامة العمال الذين ينتجون أو يستخدمون هذه المواد.

مزايا:
* زيادة الفعالية والمعامل العلاجي.
* زيادة الاستقرار عن طريق التغليف.
* تحسين تأثير الحرائك الدوائية.
* قابلة للإنتاج بأحجام مختلفة ، عناصر سطح مركبة.
* حبس كل من الأدوية المحبة للماء و المحبة للدهون حماية الدواء المحاصر من التحلل الأنزيمي.
* يمكن دمج مجموعة كبيرة ومتنوعة من الأدوية (مضادات الأورام والمضادات الحيوية) الببتيدات أو البروتين (بما في ذلك الأجسام المضادة) والفيروسات والأمبكتريا في الجسيمات النانوية.
* الأدوية القابلة للذوبان في الماء محصورة في مقصورة مائية وأدوية محبة للدهون دون الحاجة إلى تعديل كيميائي.
* يتم توصيل الأدوية المغلفة بالجسيمات النانوية سليمة إلى الأنسجة والخلايا المختلفة ويمكن إطلاقها عند تدمير الجسيمات النانوية ، مما يتيح توصيل الدواء المحدد للموقع والمستهدف.
* أنسجة وخلايا الجسم الأخرى محمية من الأدوية حتى يتم إطلاقها بواسطة الجسيمات النانوية وبالتالي تقليل سمية الدواء.
* يمكن تغيير الحجم والخصائص الأخرى اعتمادًا على السجادة والاستخدام المقصود للمنتج.

سلبيات:
* قم بتضمين ميلها إلى أن يتم تناولها بواسطة خلايا الجهاز الشبكي البطاني والإفراز البطيء للدواء عندما يتم امتصاص الجسيمات الشحمية بواسطة الخلايا البلعمية من خلال الالتقام الخلوي أو الاندماج أو الامتزاز السطحي أو تبادل الدهون.
* من الصعب أيضًا تثبيت الجسيمات الشحمية المركبة ، ولكن يتم الآن استخدام العديد من الطرق لتثبيت الجسيمات الشحمية.

2.1 التصنيف:
باختصار ، يمكن تصنيف المواد النانوية من حيث أبعاد البنى النانوية المعنية
أ) بعد واحد نانومترية: طلاءات الأسطح والأغشية الرقيقة والواجهات.

ب) أبعادان نانومترية: مجال قياس النانو. الأنابيب النانوية والتغصنات والأسلاك النانوية والألياف والألياف.

ج) ثلاثة أبعاد نانومترية: النقاط الكمومية أو البلورات النانوية ، الفوليرينات ، الجسيمات ، الرواسب ، الغرويات والمحفزات.

تم استخدام الأنظمة أحادية البعد ، مثل الأغشية الرقيقة أو الأسطح المصنعة ، لعقود في الإلكترونيات والكيمياء والهندسة. أصبح إنتاج الأغشية الرقيقة أو الطبقات الأحادية أمرًا شائعًا الآن في المجال الإلكتروني ، تمامًا كما أن استخدام الأسطح المخصصة أمر شائع في مجال الخلايا الشمسية أو التحفيز. هذه الحقول معروفة ويتم التحكم في المخاطر بشكل صحيح.

إن خصائص الأنظمة ثنائية الأبعاد (الأنابيب النانوية الكربونية ، والأنابيب النانوية غير العضوية ، والأسلاك النانوية والبوليمرات الحيوية) أقل فهماً وقدرات التصنيع أقل تقدماً.

أخيرًا ، بعض الأنظمة ثلاثية الأبعاد ، مثل المواد النانوية الطبيعية ومنتجات الاحتراق ، والأكاسيد المعدنية ، وأسود الكربون ، وأكسيد التيتانيوم (TiO2) وأكسيد الزنك (ZnO) معروفة جيدًا ، في حين أن البعض الآخر مثل الفوليرينات ، والتشعبات والنقاط الكمية تمثل أكبر تحديات من حيث الإنتاج وفهم الخصائص (الجمعية الملكية والأكاديمية الملكية للهندسة ، 2004).

2.2 خصائص وخصائص الجسيمات النانوية:
تعرض الجسيمات النانوية خصائص تختلف عن تلك الخاصة بالمواد السائبة التي تشتق منها. بشكل عام ، سيسعى تكامل الجسيمات النانوية إلى تعديل الخواص الكهربائية أو الميكانيكية أو المغناطيسية أو البصرية أو الكيميائية. فيما يلي الأمثلة الرئيسية:

أ) الفوليرين
الفوليرين عبارة عن أقفاص كروية تحتوي على 28 إلى أكثر من 100 ذرة كربون. الشكل الأكثر دراسة على نطاق واسع ، والذي تم تصنيعه لأول مرة في عام 1985 ، يحتوي على 60 ذرة كربون (C60). هذه كرة مجوفة مكونة من خماسيات كربونية وسداسية مترابطة تشبه كرة القدم. الفوليرين هي فئة من المواد تعرض خصائص فيزيائية فريدة. يمكن أن تتعرض لضغوط شديدة وتستعيد شكلها الأصلي عند تحرير الضغط.

لا تتحد هذه الجزيئات مع بعضها البعض ، مما يمنحها إمكانية كبيرة للتطبيق كمواد تشحيم. عندما يتم تصنيع الفوليرينات ، يمكن استبدال ذرات كربون معينة بذرات نيتروجين وتشكيل جزيئات قابلة للربط ، وبالتالي إنتاج مادة صلبة ولكنها مرنة. أظهرت الفوليرينات ، سواء كانت معدلة أم لا ، إمكانات كبيرة كمحفزات. لها خصائص كهربائية مثيرة للاهتمام وقد اقترح استخدامها في مجال الإلكترونيات ، بدءًا من تخزين البيانات إلى إنتاج الخلايا الشمسية.

الشكل: 5 تمثيل تخطيطي للفوليرين

يؤدي دمجها في الأنابيب النانوية الكربونية إلى تعديل السلوك الكهربائي للفوليرين ، مما يؤدي إلى إنشاء مناطق ذات خصائص شبه موصلة مختلفة ، وبالتالي تقديم تطبيقات محتملة في الإلكترونيات النانوية. تختلف خصائصها وفقًا لطول الموجة ، وبالتالي تجد تطبيقات في الاتصالات. نظرًا لأن الفوليرينات عبارة عن هياكل فارغة ذات أبعاد مشابهة للعديد من الجزيئات النشطة بيولوجيًا ، فيمكن ملؤها بمواد مختلفة وإيجاد تطبيقات طبية.

الشكل: 6 تمثيل تخطيطي للفوليرين المعدل

ب) الأنابيب النانوية الكربونية:
تم اكتشاف الأنابيب النانوية الكربونية التي تم اكتشافها قبل عقد من الزمان تقريبًا ، وهي شكل جديد من جزيء الكربون. الجرح في شبكة سداسية من ذرات الكربون ، يمكن أن يكون لهذه الأسطوانات المجوفة أقطار صغيرة تصل إلى 0.7 نانومتر ويصل طولها إلى عدة مليمترات. يمكن فتح أو إغلاق كل طرف بنصف جزيء من الفوليرين. يمكن أن تحتوي هذه الأنابيب النانوية على طبقة واحدة (مثل القش) أو عدة طبقات (مثل ملصق ملفوف في أنبوب) من أسطوانات متحدة المحور بأقطار متزايدة في محور مشترك. يمكن أن تصل الأنابيب النانوية الكربونية متعددة الطبقات إلى أقطار 20 نانومتر.

الأبعاد الصغيرة للأنابيب النانوية الكربونية ، جنبًا إلى جنب مع خواصها الفيزيائية والميكانيكية والكهربائية الرائعة ، تجعلها مادة فريدة من نوعها. إنها تعرض خصائص معدنية أو شبه موصلة ، اعتمادًا على كيفية لف ورقة الكربون على نفسها. إن الكثافة الحالية التي يمكن أن يحملها الأنبوب النانوي عالية للغاية ويمكن أن تصل إلى مليار أمبير لكل متر مربع ، مما يجعله موصلًا فائقًا. خفيفة ومرنة ، القوة الميكانيكية للأنابيب النانوية الكربونية أكبر بستين مرة من أفضل أنواع الفولاذ ، على الرغم من أنها تزن أقل بست مرات. كما أنها تمثل مساحة سطح كبيرة جدًا ومحددة جدًا ، وهي موصلات ممتازة للحرارة ، وتعرض خصائص إلكترونية فريدة ، وتقدم تكوينًا ثلاثي الأبعاد. لديهم قدرة كبيرة على الامتصاص الجزيئي. علاوة على ذلك ، فهي مستقرة كيميائيا وحراريا للغاية.

الشكل: 7 تمثيل تخطيطي للأنابيب النانوية الكربونية أحادية الطبقة أو متعددة الطبقات أو الأنابيب النانوية التي تحتوي على عناصر أخرى

ج) أسلاك نانوية
الأسلاك النانوية عبارة عن جسيمات موصلة أو شبه موصلة لها بنية بلورية من بضع عشرات من نانومتر ونسبة طول / قطر عالية. لقد تم بالفعل إنتاج أسلاك نانوية من السيليكون أو الكوبالت أو الذهب أو النحاس. يتم استخدامها لنقل الإلكترونات في الإلكترونيات النانوية. يمكن أن تتكون من معادن مختلفة وأكاسيد وكبريتيدات ونتريد.

د) رغوة الكربون النانوية
الرغاوي النانوية الكربونية هي خامس مادة تآصل معروفة للكربون بعد الجرافيت والماس وألياف الكربون النانوية والفوليرين. في رغوة الكربون النانوية ، تترابط جزر ذرات الكربون ، عادةً من 6 إلى 9 نانومتر ، بشكل عشوائي لتشكيل هيكل ثلاثي الأبعاد خفيف جدًا وصلب وإسفنجي ، والذي يمكن أن يكون بمثابة أشباه الموصلات. تعرض رغوة الكربون النانوية خصائص مغناطيسية مؤقتة.

هـ) النقاط الكمومية
تمثل النقاط الكمومية (وتسمى أيضًا البلورات النانوية أو الذرات الاصطناعية) مجالًا مهمًا للبحث على مدى السنوات الخمس الماضية تقريبًا ، شكلاً خاصًا من البلورات النانوية الكروية التي يتراوح قطرها من 1 إلى 10 نانومتر. تم تطويرها في شكل أشباه موصلات أو عوازل أو معادن أو مواد مغناطيسية أو أكاسيد معدنية. عدد الذرات في النقاط الكمومية ، والتي يمكن أن تتراوح من 1000 إلى 100000 ، يجعلها لا بنية صلبة ممتدة ولا كيانًا جزيئيًا. ركزت الدراسات البحثية الرئيسية على النقاط الكمومية لأشباه الموصلات ، والتي تظهر تأثيرات كمية مميزة اعتمادًا على الأبعاد. يمكن تعديل الضوء المنبعث إلى الطول الموجي المطلوب عن طريق تغيير البعد الكلي.

الشكل 8 أشكال مختلفة من النقاط الكمومية تظهر تنظيم الذرات الفردية

و) المتشعبون
تمثل Dendrimers فئة جديدة من البوليمرات ذات البنية الخاضعة للرقابة ذات الأبعاد النانومترية. تعتبر عناصر أساسية للتركيب الواسع النطاق للهياكل النانوية العضوية وغير العضوية بأبعاد من 1 إلى 100 نانومتر ، مع عرض خصائص فريدة. تسمح التجاعيد بالتحكم الدقيق والذرة في تركيب الهياكل النانوية وفقًا للأبعاد المطلوبة والشكل وكيمياء السطح. بالنظر إلى أنه يمكن تطوير المتشعبات لعرض الخصائص المحبة للماء أو الكارهة للماء ، يمكن أن تكون استخداماتها شديدة التنوع. مع التجمعات السطحية التفاعلية المختلفة ، يتم تصور استخدامها بكثرة بشكل خاص في المجال الطبي والطب الحيوي. متوافقة مع الهياكل العضوية مثل الحمض النووي ، ويمكن أيضًا تصنيعها للتفاعل مع البلورات النانوية المعدنية والأنابيب النانوية أو لامتلاك سعة تغليف أو عرض وظائف أحادية الجزيئية.

ز) الجسيمات النانوية الأخرى
تميل بعض الجسيمات النانوية إلى التكتل وتشكيل هياكل في سلاسل أو بفروع متعددة. تشمل هذه الفئة عادةً أبخرة اللحام وأبخرة السيليكا وأسود الكربون والجسيمات النانوية الأخرى ، والتي غالبًا ما يتم تصنيعها عن طريق الانحلال الحراري للهب. قد تشتمل هذه الجسيمات النانوية على معادن وأكاسيد معدنية وأشباه موصلات وسيراميك ومواد عضوية. وقد تشتمل أيضًا على مركبات ذات قلب معدني وأكسيد أو طلاء سبيكة ، على سبيل المثال. الغرويات ، التي كانت معروفة لفترة طويلة ، هي أبعاد نانومترية. لن يتم النظر في هذه الجسيمات النانوية في هذه الدراسة.

2.3 أدوات توصيف الجسيمات النانوية
يعد توصيف المواد النانوية وفهم سلوكها أمرًا أساسيًا لتطوير التطبيقات الجديدة والإنتاج القابل للتكرار والموثوق للمواد النانوية. تستخدم عملية قياس النانو أدوات دقيقة ذات حساسية عالية جدًا ، قادرة على القياس بأبعاد غالبًا ما تكون أقل من نانومتر. تسمح هذه الأدوات بمعالجة الذرات الفردية وقياس الأطوال والأشكال والقوى والكتل والخصائص الكهربائية والخواص الفيزيائية الأخرى. كما أنهم يستخدمون تقنيات الشعاع الإلكتروني ، بما في ذلك المجهر الإلكتروني عالي الدقة للإرسال. تشمل تقنيات مسبار المسح المسح المجهري النفقي ومجهر القوة الذرية.تسمح المعالجات البصرية بمعالجة وقياس الذرات الفردية.

3. تطوير وإنتاج الجسيمات النانوية
يعد تطوير الجسيمات النانوية والتقنيات النانوية حاليًا أحد أكثر مجالات البحث نشاطًا في جميع أنحاء العالم. العديد من البلدان الصناعية تجعلها أولوية استراتيجية للتنمية التكنولوجية والاقتصادية والاجتماعية المستدامة. في الواقع ، في عام 2001 ، قُدر أن السوق العالمية المحتملة ستصل إلى ألف مليار دولار أمريكي بحلول عام 2015. في عام 2003 ، قدرت وزارة التجارة والصناعة البريطانية أنه سيكون هناك سوق عالمي بقيمة 100 مليار دولار أمريكي بحلول عام 2005 (Arnall ، 2003) . إن إنشاء تحالف الأعمال النانوية الأمريكية ، وجمعية الأعمال النانوية الأوروبية ، ومنتدى آسيا والمحيط الهادئ للتكنولوجيا النانوية ، والذي يتمثل هدفه المشترك في تسويق المنتجات النانوية ، يوضح بوضوح الحجم المتوقع لهذه الأسواق والمنافسة الدولية في هذا المجال. تقوم كيبيك بالمثل عبر NanoQuebec.

3.1 جهود البحث في جميع أنحاء العالم
خلصت دراسة نُشرت في عام 2002 إلى أنه في الفترة من 1989 إلى 1998 ، زاد معدل زيادة المنشورات العلمية حول المواد النانوية سنويًا بنسبة 27٪. أشارت هذه البيانات إلى أن أكثر من 30 دولة شاركت في البحث في هذا المجال ، وأكثرها نشاطا هي الولايات المتحدة واليابان والصين وفرنسا وبريطانيا العظمى وروسيا ، والتي شكلت 70٪ من المنشورات. في عام 2002 أيضًا ، خلص هوليستر إلى أن 455 شركة خاصة و 271 مؤسسة أكاديمية وكيانًا حكوميًا تشارك بالفعل في البحث عن تطبيقات قصيرة الأجل في مجال تكنولوجيا النانو حول العالم. منذ ذلك الحين ، استمر هذا المجال في النمو.

على مدى السنوات الخمس الماضية ، طورت العديد من البلدان خططًا إستراتيجية وقررت الاستثمار بشكل مكثف في أبحاث تكنولوجيا النانو. سيؤدي هذا إلى زيادة مستمرة في المقالات العلمية حول هذا الموضوع ومجموعة متنوعة من موضوعات البحث. أفاد روكو (2001 ، 2003) أن الاستثمارات الحكومية قد ارتفعت من 432 مليون دولار أمريكي في عام 1997 إلى أكثر من 2.98 مليار دولار أمريكي في عام 2003.

تقدر الجهود البحثية العالمية حاليًا بأكثر من 8 مليار دولار أمريكي لعام 2005 وحده ، سيأتي حوالي 40 ٪ منها من القطاع الخاص. أجرى ووترز (2003) والمفوضية الأوروبية (2004 أ) مراجعة تفصيلية للاستثمارات الدولية. على الرغم من هذه الاستثمارات الضخمة التي تهدف إلى تطوير تطبيقات تجارية جديدة ، لا يزال البحث في مجال الصحة والسلامة المهنية في مهده.

تشارك خمس دول آسيوية رائدة بشكل كبير في البحث في تطوير منتجات جديدة: اليابان والصين وكوريا الجنوبية وتايوان وسنغافورة. تعد اليابان من أهم أصحاب المصلحة الآسيويين في هذا المجال ولديها سياسة تنمية متكاملة تمامًا ، والتي تعتبرها الحكومة مفتاح التعافي الاقتصادي للبلاد. في عام 2003 ، استثمرت الحكومة اليابانية ما يعادل 800 مليون دولار أمريكي في مجال تكنولوجيا النانو ، بينما استثمر القطاع الخاص 830 مليون دولار أمريكي إضافية. أفادت وزارة التجارة والصناعة البريطانية ، في عام 2002 ، أن أول 1000 مليار أو مليون مليون من مصانع إنتاج الأنابيب النانوية الكربونية والفوليرين كانت قيد الإنشاء في اليابان.

خصص البرنامج الإطاري السادس للاتحاد الأوروبي ، المعروف باسم Nanoforum ، 1.44 مليار دولار أمريكي للفترة 2002-2006 ويسعى إلى تطوير شبكة بحث واتصالات أوروبية تدمج جميع جوانب تكنولوجيا النانو ، بدءًا من الأعمال التجارية إلى العلوم والمعلومات المخصصة للعامة. عام. في مايو 2004 ، تبنت المفوضية الأوروبية خطة اقترحت فيها استراتيجية أوروبية آمنة ومتكاملة ومسؤولة. بعد مشاورات واسعة من أعضائها ، يقترح برنامج الإطار السابع زيادة استثمارات البحث والتطوير في الاتحاد الأوروبي لتعزيز مكانة أوروبا العالمية في هذا المجال.

أحد الأهداف المحددة لهذه المبادرة الأوروبية هو البحث متعدد التخصصات طويل الأجل لفهم الظواهر المعنية ، وإتقان العمليات وتطوير أدوات البحث. هناك اهتمام خاص بالتقنيات الحيوية النانوية ، وتقنيات الهندسة النانوية ، والآثار المترتبة على مجالات الصحة والنظم الطبية ، والكيمياء ، والطاقة ، والبصريات ، والغذاء ، والبيئة. يغطي هذا البرنامج الأوروبي أيضًا إنتاج ومعالجة المواد متعددة الوظائف ، وإشراك الهندسة لتطوير المواد ، وتطوير عمليات جديدة وأنظمة تصنيع مرنة وذكية. يجب إضافة المبادرات المحددة للعديد من البلدان إلى هذه الجهود الأوروبية. ويقدر ووترز (2003) أن إجمالي الاستثمارات الأوروبية سوف يتراوح بين 3.8 مليار دولار و 7.8 مليار دولار في 2002-2006. ومع ذلك ، يبدو أن الشركات الخاصة أقل نشاطًا بكثير مما هي عليه في الولايات المتحدة أو اليابان. ومن بين الدول الأوروبية الأكثر نشاطا ألمانيا وبريطانيا العظمى وفرنسا وسويسرا وبلجيكا وهولندا. تنشط دول أوروبية أخرى أيضًا في مجال البحث والتطوير في مجال تكنولوجيا النانو ، لكن استثماراتها محدودة أكثر: أيرلندا ولوكسمبورغ وإيطاليا والنمسا والدنمارك وفنلندا والسويد والنرويج.

3.2 الجسيمات النانوية الأكثر دراسة
أكثر الأبحاث نشاطًا في مجال الجسيمات النانوية أنابيب الكربون النانوية، والتي من المتوقع أن يكون لها مجموعة متنوعة من التطبيقات في العديد من المجالات. على وجه الخصوص ، يتم النظر في استخدام الأنابيب النانوية في الإلكترونيات ، في الكيمياء الكهربائية ، كتعزيزات ميكانيكية للمركبات عالية الأداء ، مثل أجهزة إرسال أشعة الكاثود ، كوسيلة لإنتاج الطاقة أو تخزين الهيدروجين ، أو كقوالب لإنشاء هياكل نانوية أخرى ، مثل إنتاج أسلاك معدنية عن طريق ملء أنابيب الكربون. القوة الاستثنائية للروابط التي توحد ذرات الكربون في هيكل أنابيب نانوية تجعلها مرشحًا مثاليًا كعوامل تقوية في المركبات. من بين الاستخدامات الأخرى المتصورة ، يمكن استخدام الأنابيب النانوية الكربونية كمستشعرات للتصوير عالي الدقة ، في الطباعة الحجرية النانوية ، في إنتاج أقطاب كهربائية نانوية أو كمتجهات لنقل الأدوية إلى مواقع محددة في جسم الإنسان.

3.3 البوليمرات المستخدمة في الجسيمات النانوية

الجسيمات النانوية البوليمرية:
كاسم يوحي فقط أن الجسيمات النانوية البوليمرية هي جزيئات نانوية
محضرة من البوليمرات. يتم إذابة الدواء أو حجزه أو تغليفه أو تغليفه
ملحقة بجسيمات نانوية واعتمادًا على طريقة التحضير ،
يمكن الحصول على الجسيمات النانوية أو الكرات النانوية أو الكبسولات النانوية. كبسولات نانوية
هي أنظمة حويصلية حيث يقتصر الدواء على تجويف محاط به
غشاء بوليمر ، في حين أن nanospheres عبارة عن أنظمة مصفوفة يكون فيها
الدواء مشتت جسديا وموحد.

في السنوات الأخيرة ، اجتذبت الجسيمات النانوية البوليمرية القابلة للتحلل
اهتمامًا كبيرًا كأجهزة توصيل الأدوية المحتملة نظرًا لوجودها
تطبيقات في الأدوية التي تستهدف أعضاء / أنسجة معينة ، كناقلات للحمض النووي
في العلاج الجيني ، وفي قدرتها على توصيل البروتينات والببتيدات والجينات
من خلال طريق الفم عن طريق الفم.


الإنتشار السلبي للمخدرات

يخضع الدواء لانتشار سلبي عبر طبقات الجلد على طول تدرج التركيز ، وهو ديناميكي حراري عملية تلقائية. نهج بسيط لشرح رياضيا الانتشار السلبي للأدوية عبر طبقات الجلد من خلال قانون Fick & rsquos الأول:

أين ي هو التدفق (معدل نقل الدواء لكل وحدة كتلة معبر عنها بالسطح / وحدة زمنية / وحدة مساحة) ، جد هو تركيز الدواء في التركيبة ، و جص هو تركيز الدواء في المستقبِل ، والذي يُعتبر عمومًا سائلًا خلاليًا للجلد أو دورانًا جهازيًا. جد& ndashCص يمثل تدرج التركيز عبر الحاجز حيث ح هو سمك الغشاء. د هو معامل انتشار الدواء في الطبقة القرنية (سم 2 / ثانية). ك هو معامل تقسيم الدواء بين التركيبة والطبقة القرنية. (بشكل عام ، يؤخذ في الاعتبار معامل تقسيم الدواء في الأوكتانول ونظام الماء في هذه الحالة.)


نتائج

حركية الدواء NTX في البشر بعد إدارة TD.

كان السؤال الرئيسي الذي أردنا معالجته هو ما إذا كانت المعالجة المسبقة للجلد باستخدام MNs ، ووضع رقعة TD لاحقًا ، سيسمح بالحصول السريع على مستويات البلازما الصيدلانية والمستدامة ذات الصلة سريريًا لجزيء ماء لا يُمتص عادة عبر الجلد السليم. لمعالجة هذا السؤال ، تظهر بياناتنا أن المعالجة المسبقة للجلد MN سمحت بالتعرض الجهازي السريع لـ NTX. تم إثبات مستويات البلازما القابلة للقياس في غضون 15 دقيقة بعد وضع التصحيح في ثلاثة مواضيع عولجت من MN وفي غضون 30 دقيقة للمواضيع الثلاثة المتبقية. يُظهر منحنى التركيز - الوقت (الشكل 1) ارتفاعًا سريعًا أو انفجارًا للامتصاص خلال الساعات العديدة الأولى من التطبيق. حدثت التركيزات القصوى في نطاق 1.5 إلى 18 ساعة.

يعني (SD) تركيزات NTX في البلازما لمدة 72 ساعة من تطبيق التصحيح. (أقحم) نقاط أخذ العينات المبكرة.

تتعلق الأسئلة الإضافية المتعلقة بتقنيتنا بطول الفترة الزمنية التي تظل فيها المسام الدقيقة مفتوحة. هل ستعمل المسام لعدة أيام ، مما يسمح بمعدلات ثابتة نسبيًا لإيصال الدواء من أجل الامتصاص الجهازي ، أم ستخضع لتغييرات سريعة في الشفاء من شأنها أن تؤخر امتصاص الدواء؟ لقد أظهرنا حالة مستقرة أو تم تحقيق تركيز بلازما ثابت نسبيًا لـ NTX في غضون ساعات ، إلى يوم واحد على الأكثر بعد وضع التصحيح ، مما يشير إلى العبور السريع والانتشار الموضعي وتوازن NTX عبر طبقات الجلد والامتصاص في الأسرة الشعرية (الجدول 1) ). يبدو أن التسليم بترتيب صفري تقريبًا قد تم تحقيقه لمدة 48 ساعة بتركيز بلازما ثابت الحالة يبلغ 2.5 نانوغرام / مل ، بما يتوافق مع المستويات المرتبطة بالنشاط الدوائي. كان التركيز الأقصى الذي تم الحصول عليه متغيرًا نوعًا ما وتراوح من 1.6 إلى 8.1 نانوغرام / مل. تميل الموضوعات ذات الملامح تركيز أقل إلى وجود اختلافات أقل من الذروة إلى الحضيض خلال فترة الإدارة 72 ساعة. وبالمثل ، فإن الوقت إلى أقصى تركيز له نطاق واسع ، من أقل من ساعة إلى ساعتين في مادتين ، إلى 18 ساعة في مادتين أخريين.

التعرض NTX و NTXOL بعد تسليم TD المحسن من MN

يبدو أن المسام الجلدية الدقيقة ظلت مفتوحة لمدة 48 ساعة على الأقل حيث بدت مستويات البلازما ثابتة نسبيًا خلال أول 48 ساعة من الإعطاء. كان لدى شخصين ملف تعريف يشير إلى تغلغل الدواء حتى 72 ساعة. يبدو أن متوسط ​​مستويات البلازما ثابتًا لمدة 48 ساعة على الأقل ، مع انخفاض متوسط ​​متواضع لتركيز NTX بنسبة 50٪ عند 72 ساعة. كان متوسط ​​تركيز النقطة الزمنية 72 ساعة البالغ 1.8 نانوغرام / مل 25 ٪ من التركيز الأقصى و 50 ٪ من تركيز الحالة المستقرة. كانت تركيزات البلازما النشطة دوائيا لا تزال واضحة في النقطة الزمنية الأخيرة ، بعد 72 ساعة من وضع الرقعة. تشير إزالة البلازما الظاهرة لـ NTX إلى عمر نصف تقريبي يبلغ 4.4 ساعة ، مما يشير إلى أنه سيتم التخلص من 95 ٪ من NTX خلال 24 ساعة من إزالة التصحيح. على عكس الأشخاص الذين عولجوا بالـ MN ، كان لدى الأشخاص الضابطة مستويات بلازما NTX غير قابلة للكشف (& lt1 نانوغرام / مل) ، مما يشير إلى الحد الأدنى من نقل الدواء عبر الجلد. كان متوسط ​​مستويات الذروة في الأشخاص الذين عولجوا من MN أكبر 4.5 مرة من حد الكشف عن الفحص.

وقد ثبت أن أنظمة توصيل الأدوية التي تتجنب التخليص النظامي للأدوية قد تغير بشكل ملحوظ المظهر الجانبي المستقلب لبعض الأدوية. وبالمثل ، أردنا أن نفهم ما إذا كان نظام TD سيغير بشكل كبير ، وربما حتى يعكس نسبة العقار الأصلي NTX إلى المستقلب. كانت تركيزات النالتريكسول (المستقلب الأولي لـ NTXOL لـ NTX) في البلازما أقل بكثير من تركيزات العقار الأصلي NTX (الشكل 2). هذه النتيجة تتفق مع تجنب التمثيل الغذائي قبل التمرير الأول من NTX. في المقابل ، تكون تركيزات بلازما NTXOL أعلى بكثير من العقار الأصلي NTX بعد تناوله عن طريق الفم (24). إن عكس نسبة الوالد إلى المستقلب هو نتيجة مرغوبة ، لأن مستقلب NTXOL يرتبط بتأثيرات ضارة.

يعني (SD) تركيزات البلازما NTXOL لمدة 72 ساعة من تطبيق التصحيح. (أقحم) نقاط أخذ العينات المبكرة.

تم الحصول على تركيز ثابت من 0.6 نانوغرام / مل من NTXOL طوال فترة وضع التصحيح لمدة 72 ساعة. كان الوقت للوصول إلى الحالة المستقرة مشابهًا لـ NTX ، مما يشير إلى تأخير طفيف في التقديم إلى الجهاز الكبدي من أجل التمثيل الغذائي. كانت تركيزات NTXOL القصوى أيضًا متواضعة ولم يتم الحصول عليها حتى متوسط ​​45 ساعة بعد وضع التصحيح. وبالتالي ، أدى تسليم TD لـ NTX الميسر من MN إلى توليد كمية أقل بكثير من المستقلب (NTXOL) وفي وقت لاحق ، أي 45 ساعة بعد إدارة TD باستخدام MN مقابل ساعة واحدة بعد إعطاء الكمبيوتر اللوحي (19). ). دراسة الملك وآخرون. (21) يشير إلى أن نتيجتنا يمكن أن تقلل من ملف الآثار الجانبية لـ NTX ، وتحسن الامتثال والاحتفاظ في العلاج ، لأن الانسحاب من العلاج بالعقاقير عن طريق الفم يرتبط بالأشخاص الذين يولدون مستويات عالية من NTXOL.

تأثير MNs و NTX Patch على جلد الإنسان.

تم الإبلاغ عن دراسات سابقة محدودة حول التسامح المحلي للـ MNs نفسها في البشر. أردنا في دراستنا تحديد مدى تحمل مصفوفات MN جنبًا إلى جنب مع صياغة الدواء ونظام توصيله في البشر. توضح مقالتنا مدى تحمل التقنيات المدمجة في البشر. كانت مصفوفات وبقع MN سهلة الإدارة. تتطلب إدارة MN إزالة البطانة الواقية والضغط باليد على MN على الجلد. استغرق وقت تطبيق تصحيحات MN و TD من 1 إلى 2 دقيقة ، وهي فترة قصيرة جدًا ، نظرًا لطبيعة النموذج الأولي MN وأنظمة التصحيح. تم فحص مصفوفات MN بحثًا عن الأضرار المادية بعد تطبيقها على كل موضوع. لم تكن هناك مصفوفة من MN بها إبر مثنية أو مكسورة ، ولم يتم كسر أي إبر في جلد الأشخاص.

الأشخاص الذين عولجوا من MN تحملوا نظام MN وتطبيق التصحيح جيدًا. لم يبلغ الأشخاص عن أي ألم عند تطبيق MNs على جلدهم. تم وصف الإحساس بالتنسيب على أنه مجرد ضغط مطبق في الموقع. أبلغ موضوعان عن آثار جانبية جهازية خفيفة مرتبطة بـ NTX ، مثل الغثيان والخمول ، والتي يُعتقد أنها خاصة بالأدوية ولا ترتبط مباشرة بطريق توصيل MN. لم يكن هناك تغيير مهم سريريًا في العلامات الحيوية أو اختبارات وظائف الكبد نتيجة إدارة TD NTX. كما تحمل الأشخاص الخاضعون للمراقبة نظام التصحيح ولم يبلغوا عن أي آثار جانبية ذات صلة بالجهاز.

أربعة من ستة من الأشخاص الذين عولجوا بالـ MN قد لوحظت تغيرات جلدية عند إزالة الرقعة والضمادة الإطباقية بعد 72 ساعة من التطبيق ، مثل التهيج الموضعي والحمامي خارج موقع وضع الرقعة ولكن داخل منطقة الضماد لاثنين من الموضوعات. عند إزالة التصحيح ، أظهر اثنان من الموضوعات الأربعة التهاب الجلد التماسي الذي حدد بالضبط أبعاد شبكة إدخال صفائف MN. داخل المناطق المرتفعة كانت هناك قشور صغيرة جدًا قد تمثل نقاط إدخال MNs والمسام الدقيقة اللاحقة. تم وصف كبسولات ديفينهيدرامين (مضادات الهيستامين) وكريم الهيدروكورتيزون الموضعي كعلاج للأشخاص المصابين. تمت مشاهدة الموضوعات في العيادة بعد 4-6 أيام واستجابت للعلاج. أظهرت إعادة فحص الجلد أن التهاب الجلد التماسي قد تضاءل بشكل كبير واختفى في غضون أسبوع إلى أسبوعين. ومع ذلك ، استمرت القشور في الشفاء طوال فترة المراقبة التي استمرت أسبوعين ، مع وجود مخطط خافت لنقاط إدراج مجموعة MN لا يزال واضحًا. أظهر عنصر تحكم واحد فقط أي نتيجة في فحص الجلد. واشتكى المصاب من حكة وتهيج تحت الضمادة المسدودة والرقعة. اختفت النتائج عند إزالة الرقعة.

لفهم الأسباب المحتملة لتهيج الجلد التي شوهدت في هذه الدراسة بشكل أفضل ، أجرينا دراسة إضافية على 10 أشخاص لتقييم تأثير إدخال MN فقط متبوعًا بانسداد الجلد. لم يتم استخدام NTX أو تركيبة التصحيح. مباشرة بعد الإدخال ، شوهدت الحمامي عادة في المواقع المثقوبة حيث يخترق كل MN الجلد (البيانات غير معروضة). وتفاوتت درجة الحمامي من احمرار بالكاد مرئي إلى بقع متوسطة موضعية للغاية وبقع تحت المليمتر من الاحمرار. في غضون ساعات قليلة ، اختفت الحمامي في معظم الحالات ، بحيث لم يكن من الممكن التمييز بين الجلد المعالج بالـ MN والجلد المجاور. لم تظهر التأثيرات الأكثر دراماتيكية لالتهاب الجلد التماسي التي لوحظت في المريضين اللذين تم إعطاؤهما NTX في أي من الأشخاص الذين عولجوا بـ MNs وحدها. لذلك نستنتج أن MNs نفسها تسبب تهيجًا جلديًا ضئيلًا أو معدومًا بشكل عابر وأن NTX و / أو سواغ الصياغة كانت مسؤولة عن تهيج الجلد الذي لوحظ في بعض الموضوعات في هذه الدراسة. يمكن أن يؤدي التحسين الإضافي لتركيبة التصحيح إلى تقليل هذا التهيج أو القضاء عليه.

لفهم عمر مسارات النقل TD التي تم إنشاؤها في الجلد بواسطة MNs بشكل أفضل ، أجرينا دراسة تكميلية تم فيها قياس المقاومة الكهربائية للجلد كدالة زمنية بعد ثقب الجلد باستخدام MNs في 10 أشخاص بشريين. لقد ثبت أن المقاومة الكهربائية للجلد ترتبط جيدًا بنفاذية الجلد للجزيئات المختلفة (25). انخفض متوسط ​​مقاومة الجلد من 397 ± 183 كيلو أوم قبل العلاج إلى 11.7 ± 5.5 كيلو أوم بعد إدخال وإخراج MN. بعد التغطية بضمادة انسداد ، زادت مقاومة الجلد بشكل مطرد لكنها ظلت أقل بكثير من مقاومة موقع تحكم مجاور للجلد غير المعالج لمدة 30 ساعة (Student's ر اختبار، ص & lt 0.05). تتوافق هذه القياسات مع قياسات الحرائك الدوائية لـ NTX ، وكلاهما يظهر أن العلاج القصير للجلد باستخدام MNs يخلق نفاذية طويلة العمر. ومع ذلك ، هناك اختلافات كمية بين القياسات ، لأن قياس المقاومة الكهربائية أشار إلى أن عمر نفاذية يصل إلى 30 ساعة ، بينما أشار قياس توصيل NTX إلى عمر يصل إلى 72 ساعة. قد يكون هذا الاختلاف موجودًا لأن القياس الكهربائي قيم خصائص الحاجز للجلد SC ، في حين أن قياس NTX قام بتقييم حركية توصيل الدواء إلى مجرى الدم ، والتي تتأثر ليس فقط بحاجز SC ، ولكن يمكن أيضًا أن تتأثر بالانتشار والتجميع ، واحتمال ارتباط الجلد في طريقه إلى مجرى الدم ، مما قد يؤخر حركية تصفية الدواء.


التحديات السمية للتطبيق داخل الأنف

تعتبر السلامة قضية رئيسية عند تصميم تركيبة دواء فعالة وآمنة لإدارة IN. أثناء عملية التطوير ، يجب مراعاة السلامة ليس فقط للدواء نفسه ولكن أيضًا للمكونات النشطة والسواغات داخل المستحضر. معززات الامتصاص ضرورية للجزيئات الكبيرة مثل الببتيدات والبروتينات. أنها تزيد من التوافر البيولوجي للدواء بعد تناوله عن طريق تحسين نفاذية الغشاء المخاطي للأنف. تعمل السواغات الأخرى كغشاء مخاطي وتطيل وقت التلامس مع الغشاء المخاطي للأنف. نظرًا لملف تعريف الأمان الخاص بها وزيادة وقت التعرض المحلي للدواء ، يمكن أن تقلل السواغات بشكل كبير من سلامة منتج الدواء النهائي [192 & # x02013194]. أيضًا ، يجب مناقشة الاعتبارات السمية فيما يتعلق بالتأثيرات المحلية والجهازية والتأثيرات الرئوية لتركيبة الدواء.

الآثار الجانبية المحلية

يعتمد التحمل المحلي لمنتج دوائي على العديد من العوامل المختلفة ويختلف بين الأفراد. تؤثر الإشارات البيئية مثل درجة الحرارة والترطيب والعوامل النفسية وأيضًا العوامل الفسيولوجية الفردية مثل العدوى أو الأمراض الموجودة مسبقًا أو الحساسية على التفاعلات المحلية بين المنتج الدوائي والغشاء المخاطي للأنف. لهذه المراجعة ، يتم أخذ العوامل البيولوجية الداخلية في الاعتبار فقط. تؤثر هذه العوامل البيولوجية على امتصاص الدواء في الغشاء المخاطي للأنف ، وبالتالي تؤثر على المظهر السمي لمنتج الدواء النهائي. ينظم تدفق الدم الأنفي الظروف المهمة في الأنف مثل درجة الحرارة أو ترطيب الهواء المستنشق. هناك مجموعة من الأدوية التي من المعروف أنها تؤثر على تدفق الدم ، مثل المحركات الوعائية. أظهر أوكسي ميتازولين ، الذي يستخدم كمزيل احتقان للحساسية ونزلات البرد ، أنه يقلل من تدفق الدم داخل الأنف كمضيق للأوعية [195 & # x02013197]. علاوة على ذلك ، فإن الكورتيكوستيرويدات IN هي أيضًا مضيق للأوعية مما يؤدي إلى الراحة في مرضى التهاب الأنف الموسمي. لوحظت آثار جانبية نادرة مثل نزيف الأنف والحدث النادر جدًا لانثقاب الحاجز الأنفي [113 ، 115 ، 198 ، 199]. في المقابل ، تزيد الأدوية الأخرى من تدفق الدم في الأنف ، على سبيل المثال الهيستامين والألبوتيرول والأيزوبروتيرينول والفينوتيرول [113 ، 118].

العامل البيولوجي الآخر الذي يجب مراعاته فيما يتعلق بقضايا السموم والسلامة هو النشاط الأنزيمي في الغشاء المخاطي للأنف. نظرًا لأن الغشاء المخاطي للأنف هو منطقة اتصال مباشر تجاه المفاتيح البيئية ، فإنه يمثل أيضًا حاجزًا تجاه المواد الضارة والمواد الغريبة الحيوية. ومن ثم ، توجد أيضًا إنزيمات دفاعية تعمل على استقلاب المواد والأدوية. حتى الآن ، من المعروف أن الغشاء المخاطي للأنف يحتوي على طيف واسع من إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية ، والتي تشتمل على إنزيمات تنتمي إلى مسار التمثيل الغذائي المعتمد على P450 (على سبيل المثال P450 أحادي أوكسيجيناز) ، إنزيمات المرحلة الأولى (فلافين أحادي أوكسجيناز ، ألدهيد ديهيدروجينازات ، إيبوكسيد هيدرولازات ، كربوكسيد هيدروجيناز ، وما إلى ذلك) وإنزيمات المرحلة الثانية (ترانسفيرازات الجلوكورونيل والكبريتات ، الجلوتاثيون ترانسفيراز) [118 ، 200 ، 201]. يمكن افتراض أن هذه الإنزيمات تقوم أيضًا باستقلاب الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة التي يتم تناولها عن طريق الأنف مثل المواد الأفيونية والهيستامين والكورتيكوستيرويدات وأكثر من ذلك [118 ، 202].

لا تحمي الإنزيمات الأنف والممرات الهوائية العلوية من المواد الضارة المحتملة والمواد الغريبة الحيوية فحسب ، بل يمثل أيضًا نظام الغشاء المخاطي للأنف جزءًا رئيسيًا من آليات الدفاع داخل الأنف. تغطي الطبقة المخاطية ظهارة الأنف وتنقل الجزيئات من خلال الضرب الهدبي نحو البلعوم الأنفي. يخضع تردد الضرب الهدبي (CBF) للتحكم الخلوي ، ويتم تنظيمه بواسطة درجة الحرارة ، و Ca 2+ داخل الخلايا ، و cAMP ومستوى ATP خارج الخلية. تشمل الوظائف الفسيولوجية الأخرى للغشاء المخاطي للأنف قدرته على الاحتفاظ بالماء ومسؤوليته عن النقل الفعال للحرارة داخل مجرى الهواء. علاوة على ذلك ، فإنه يعرض نشاطًا كهربائيًا سطحيًا [193]. وبالتالي ، يمكن أن يؤدي ضعف هذه الأنظمة إلى فترات تلامس أطول للتركيبات ، وضعف فسيولوجي وتلف الغشاء المخاطي وظهارة الأنف.

يحتوي الغشاء المخاطي للأنف البشري على متوسط ​​درجة حموضة فيزيولوجية تبلغ 6.3 وبالتالي فهو حمضي قليلاً. يضمن الحفاظ على الرقم الهيدروجيني في المخاط وظيفة الخلوص الهدبي [203]. لذلك ، يجب أن يكون الرقم الهيدروجيني لمستحضرات الأنف ضمن نطاق الأس الهيدروجيني من 4.5 إلى 6.5 لتجنب تهيج الأنف [118]. ليس فقط الأس الهيدروجيني ولكن أيضًا الأسمولية لها تأثير على النبض الهدبي وبالتالي يمكن أن تساهم في الاعتبارات السمية المحلية [118 ، 190]. ومع ذلك ، فإن العديد من المواد تؤثر على إزالة الغشاء المخاطي الهدبي (MCC) من خلال التحفيز أو التثبيط. بدلاً من تأثيرات التحفيز ، فإن التأثيرات المثبطة هي السبب الرئيسي للآثار الجانبية الضارة مثل جفاف الأنف ، والتهيج ، والعطس ، وحكة الأنف ، وكذلك التهاب الأنف الدوائي والاحتقان. من الجدير بالذكر أن تأثيرات MCC و CBF يتم تقييمها عادة في المختبر. لا تسمح تلك الاختبارات في المختبر بالتنبؤات حول التأثيرات النهائية في الجسم الحي ، حيث تظهر الاختبارات في المختبر تأثيرات على MCC و CBF ، بينما في الجسم الحي لا تؤدي نفس المركبات غالبًا إلى آثار جانبية يمكن اكتشافها [204]. بشكل عام ، تبين بالنسبة للعديد من المركبات أن التأثير المثبط على تصفية الغشاء المخاطي و CBF يعتمد على الجرعة والوقت. على سبيل المثال ، أظهرت ناهضات مستقبلات الأدرينالية & # x003b1 أوكسي ميتازولين وزيلوميتازولين تأثيرات مثبطة للغشاء المخاطي للأنف البشري في المختبر بطريقة تعتمد على الجرعة [205 ، 206]. تؤثر العديد من الكورتيكوستيرويدات ومضادات الهيستامين أيضًا على MCC و CBF في الدراسات المختبرية ولكن في نفس الوقت لا تظهر أي آثار ضارة في الجسم الحي [194، 207 & # x02013209]. ومع ذلك ، فإن التأثير المخاطي الهدبي للأدوية هو جانب واحد فقط. تستخدم السواغات ليس فقط لتحسين نقل الأدوية والتوافر البيولوجي من خلال الغشاء المخاطي للأنف والظهارة ولكن أيضًا لحماية المنتج الدوائي من التلوث الجرثومي والتدهور. يجب النظر في تلك المعززات والمواد الحافظة وتقييمها في فحوصات السمية. من الأمثلة البارزة على الأهمية السمية للمواد الحافظة كلوريد البنزالكونيوم (BKC) ، الذي يستخدم في مستحضرات التجميل وفي العديد من تركيبات الأنف. أظهر BKC في نماذج حيوانية مختلفة مثل القصبة الهوائية لأجنة الدجاج والفئران وأنسجة القصبة الهوائية لخنزير غينيا التأثير المثبط على CBF. هذا التأثير يعتمد على الجرعة والوقت مع الهدوء الهدبي والسمية الهدبية كاستجابة نهائية [210 ، 211]. أظهرت الفحوصات النسيجية في الجسم الحي في الفئران أن BKC يمكن أن يثير أيضًا آفات أنفية. أدت تركيزات 0.05 و 0.10 وزن / حجم و # x000a0٪ BKC المعطاة في التجويف الأنفي للفئران إلى نتائج مرضية الأنسجة مثل تقشر الظهارة ، التنكس ، الوذمة أو التسلل الخلوي العدلات في الأجزاء الأمامية من الغشاء المخاطي للأنف [212]. تدعم دراسات أخرى التأثير السام لـ BKC على الغشاء المخاطي للأنف في الجسم الحي [213]. على سبيل المثال ، في دراسة واحدة ، تم إعطاء 10 & # x000a0 & # x000b5l من تركيبات الستيرويد الأنفي مرتين يوميًا للجرذان لمدة 21 & # x000a0 يوم ، إما مع أو بدون BKC (310 أو 220 & # x000a0 & # x000b5g / ml). في التجاويف الأنفية للفئران التي تتلقى تركيبة تحتوي على BKC ، لوحظت مجموعة من التغييرات بما في ذلك انخفاض ارتفاع الخلايا الظهارية ، وتعدد الأشكال للخلايا الظهارية الفردية ، وانخفاض عدد الأهداب والخلايا الكأسية المرتبطة بفقدان المخاط الذي يغطي طبقة الخلايا الظهارية. ]. علاوة على ذلك ، في الدراسات المختبرية ، لوحظت أيضًا التأثيرات السامة والتثبيطية للـ CBF على الغشاء المخاطي للأنف البشري [207 ، 215]. ومع ذلك ، لا تزال مخاوف السلامة بشأن BKC مثيرة للجدل ، حيث توجد دراسات تشير إلى عدم وجود تأثير سام لـ BKC في الجسم الحي. ومع ذلك ، فقد تم اعتبار استخدام BKC في المستحضر المائي في الجسم الحي آمنًا [194 ، 213 ، 216]. تلخص وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) أن متوسط ​​استخدام الأنف لـ BKC في المنتجات الطبية يتراوح بين 0.02 و 0.33 & # x000a0mg / mL وأن البيانات قبل السريرية تظهر تأثيرًا سامًا يعتمد على الوقت والتركيز على الأهداب في المختبر وفي الجسم الحي في الفئران. علاوة على ذلك ، يذكرون أنه لا يمكن التوصية بأي حد أمان لعامة السكان من المرضى [217].

إلى جانب المواد الحافظة ، تستخدم أيضًا معززات الاختراق في تركيبات الأنف. إنهم يحسنون التوافر البيولوجي ونقل المركبات عبر ظهارة الأنف والغشاء المخاطي. تشمل التأثيرات المطلوبة للمعززات فتح TJs ، وتغيير طبقة المخاط وتثبيط الإنزيمات المحللة للبروتين. في المقابل ، هذه الوظائف لها طابع معطّل وبالتالي يمكن أن تؤدي إلى آثار جانبية ضارة ، والتي يمكن أن تكون مضافة [192 ، 194 ، 204 ، 216]. من الضروري اعتبار أن العديد من المواد والمركبات تعمل كمهيجات للغشاء المخاطي للأنف ولكنها غير ضارة. دائمًا ما تكون التأثيرات المحلية للصيغة تفاعلًا بين الدواء والسواغات. علاوة على ذلك ، يجب تقييم إجراء الاختبار مثل الجرعة والوقت ونظام الاختبار في المختبر وكذلك الأنواع الحيوانية بعناية قبل الانتهاء من مسائل السلامة.

الآثار الجانبية الجهازية والجهاز العصبي المركزي

تتمثل إحدى المزايا الرئيسية لاستخدام INDD مقارنة بطرق الإدارة الأخرى مثل التطبيق عن طريق الفم أو في الوريد في تجاوز تأثير المرور الأول الأيضي وتقليل مخاطر الآثار العكسية الجهازية. يُعد Intranasal 17 b-estradiol ، الذي يتم تسويقه على أنه AERODIOL ، مثالًا على التفوق المحتمل لإيصال الدواء IN على توصيل الدواء عن طريق الفم. أظهرت العديد من الدراسات السريرية أن AERODIOL يؤدي إلى آثار جانبية ضائرة أقل نظامية ، مثل ألم الثدي والنزيف الاختراقي ، مقارنة بالتوصيل الفموي أو عبر الجلد ، مع إظهار نفس الكفاءة على الأقل [132 & # x02013134 ، 218]. لوحظ نفس الشيء بالنسبة للبنزوديازيبينات التي يتم إعطاؤها عن طريق الأنف مثل الديازيبام والميدازولام ، والتي تستخدم لعلاج النوبات والصرع في حالات الطوارئ إلى جانب مؤشرات أخرى. تشمل الآثار الجانبية الجهازية الرئيسية الملاحظة ليس فقط التخدير أو النعاس أو النعاس أو فقدان الذاكرة ، ولكن أيضًا تثبيط الجهاز التنفسي هو أحد الآثار الجانبية المحتملة [219]. ومع ذلك ، فإن الدراسات السريرية وما قبل المستشفى تدعم وجهة النظر القائلة بأن البنزوديازيبينات آمنة أو أكثر أمانًا من الإعطاء عن طريق الفم أو المستقيم أو الوريد [220 ، 221]. تنجم العديد من الآثار الجانبية الجهازية والتأثيرات على الجهاز العصبي المركزي عن قدرة المادة على الوصول إلى الدورة الدموية واجتياز الحاجز الدموي. في علاجات الصرع التقليدية ، يمكن أن تحدث مقاومة الأدوية للأدوية المضادة للصرع عندما لا يجتاز الدواء BBB بشكل كافٍ ، نتيجة الجرعات غير الصحيحة واختيار الدواء الخاطئ [222]. يمكن التغلب على هذه المضاعفات ، وكذلك السميات المرتبطة بالأدوية ، من خلال أنظمة توصيل الأدوية المناسبة. الأنظمة القائمة على تقنية النانو هي تقنية متصاعدة لتحسين توصيل ntb. إنها تسهل توصيل الدماغ بشكل أكثر استهدافًا وكفاءة وتقلل من الآثار الجانبية في نفس الوقت [223]. تم عرض ميزة استخدام أنظمة توصيل الأدوية القائمة على تقنية النانو لمؤشرات مختلفة للجهاز العصبي المركزي ، مثل الصرع والاضطرابات المرتبطة بالذهان والورم الدبقي [152 ، 223 & # x02013227].

يتم استخدام أوكسي ميتازولين المحاكي للودي الذي يتم تناوله عن طريق الأنف ليس فقط كعلاج موضعي لالتهاب الأنف ولكن أيضًا كمخدر ولعلاج الرعاف. أوكسي ميتازولين هو ناهض قوي للألفا الأدرينالية 1 و 2 المحيطي ، ولكن عندما يصل إلى الدورة الدموية الجهازية ، يمكنه أيضًا تحفيز مستقبلات ألفا 2 المركزية. ومن ثم ، فإن الآثار الجهازية الضائرة تشمل ، من بين أمور أخرى ، تضيق الأوعية والتأثيرات الودية مثل ضربات القلب السريعة وغير المنتظمة والقصف ، والصداع ، والدوخة ، والنعاس ، وارتفاع ضغط الدم ، والعصبية والارتعاش [197 ، 228 ، 229]. يمكن أن تسبب هذه الآثار ارتفاع ضغط الدم ، وعدم انتظام دقات القلب وتضيق الأوعية المحيطية. ومع ذلك ، فإن المظهر الجانبي الضار لأوكسيميتازولين داخل الأنف ليس فريدًا ويتماشى مع الآثار الجانبية لمقلدات الودي بشكل عام ، بغض النظر عن مسار الإعطاء. علاوة على ذلك ، فإن هذه الآثار الجانبية ذات صلة خاصة في طب الأطفال وللمرضى الذين يعانون من حالات طبية كامنة [228 & # x02013232].

تُظهر الأدوية والتركيبات التي يتم تناولها عن طريق الأنف تحملاً جهازيًا أفضل بشكل عام مقارنة بطرق الإعطاء الأخرى مثل الحقن في الوريد أو الفم. هذا يرجع أساسًا إلى تجاوز تأثير التمرير الأيضي. علاوة على ذلك ، فإن الآثار العكسية الجهازية التي لوحظت في العيادة ، مثل مقاومة الأدوية للأدوية المضادة للصرع ، تعتمد على خصائص الدواء نفسه ، أو المعالجة الخاطئة أو الجرعات الزائدة ولكن ليس على طريق الإعطاء [222].

التأثيرات الرئوية

يتم وصف مشاكل الجهاز التنفسي والرئة الناتجة عن المخدرات أو المواد بشكل مكثف في الملاحظات السريرية والنسيجية. وهي تتراوح بين التأثيرات الخفيفة مثل السعال أو مشاكل التنفس أثناء النوم إلى التأثيرات الشديدة مثل التسمم الرئوي والالتهابات والالتهاب الرئوي والحماض. تم سرد أكثر من 1300 مادة وعقاقير تؤثر على الجهاز التنفسي (www.pneumotox.com). في مقالة المراجعة هذه ، سوف نركز فقط على الأدوية التي تسبب تأثيرات تنفسية ضائرة بعد تناولها. كما هو موضح أعلاه ، يتم تطبيق البنزوديازيبينات عن طريق الأنف لعلاج نوبات الصرع الطارئة في مجموعات الأطفال. أحد الآثار الجانبية الضارة المعروفة هو تثبيط الجهاز التنفسي الناتج عن العلاج. ومع ذلك ، فإن هذا التأثير الجانبي مستقل عن مسار الإدارة. في الواقع ، تشير البيانات التي تم جمعها إلى أن توصيل البنزوديازيبينات مثل الميدازولام والديازيبام بالـ IN أكثر أمانًا فيما يتعلق بالاكتئاب التنفسي مقارنة بالإعطاء الفموي أو الوريدي. تعتبر آمنة مثل إدارة المستقيم [219 ، 233 ، 234]. مثال آخر هو هرمون الأوكسيتوسين العصبي ، والذي يستخدم عن طريق الوريد لتحريض المخاض أو للإجهاض أو للسيطرة على نزيف ما بعد الولادة. على الرغم من وصف الأوكسيتوسين بأنه دواء آمن نسبيًا ، فقد تم الإبلاغ عن حالات نادرة من الآثار الجانبية الشديدة الناجمة عن العلاج والتي تهدد الحياة مثل ارتفاع ضغط الدم الرئوي والوذمة الرئوية [235 & # x02013238]. يجري التحقيق مع الأوكسيتوسين الذي يتم إعطاؤه عن طريق الأنف لعلاج الاضطرابات النفسية. هناك عدد من دراسات الأوكسيتوسين IN على البشر ، ومع ذلك ، لا يتم وصف الأحداث الضائرة وفقًا لمخطط معياري ، وبالتالي يتم الإبلاغ عنها بشكل غير متسق [161 & # x02013163 ، 239 ، 240]. نظرًا لأن توصيل IN ليس طريقًا شائعًا للإدارة ، فإن الدراسات التي تقارن التأثيرات على سلامة إعطاء الأوكسيتوسين مقابل IN مقابل IV نادرة. تشير مراجعات الأدبيات التي تشير إلى بيانات الأمان الخاصة بإدارة الأوكسيتوسين إلى تأثيرات تنفسية خفيفة فقط مثل نوبات الربو [241 ، 242].

يمكن أن تكون التأثيرات الرئوية سببًا مهمًا للحصول على موافقة السوق المتأخرة أو حتى سحبها بعد الموافقة على تركيبة الدواء. كان هذا درسًا مستفادًا في مجال توصيل الأدوية الرئوية. كان Exubera & # x000ae أول تركيبة معتمدة من الأنسولين القابل للاستنشاق من معامل Pfizer Labs (نيويورك ، نيويورك) ، والتي وصلت إلى السوق الأمريكية في عام 2006. وقد تم استخدامه لعلاج مرض السكري من النوع 1 و 2 لدى غير المدخنين غير المصابين بأمراض رئوية [243]. بصرف النظر عن الأسباب الاقتصادية لسحب Exbuera & # x000ae ، فقد أظهر مشاكل سمية رئوية [244]. أثناء الاستخدام السريري ، لوحظت أعراض مثل السعال الجاف غير التدريجي ، وأصبح اختبار وظائف الرئة ضروريًا ، حيث انخفضت معايير وظائف الرئة أثناء الاستخدام طويل الأمد [243 ، 245]. علاوة على ذلك ، كانت هناك بعض حالات مدخنين سابقين عولجوا بـ Exbuera & # x000ae أصيبوا بسرطان الرئة. الأنسولين هو عامل نمو ، ويمكن أن يؤدي استنشاق الأنسولين إلى تنشيط ثانوي لمسار عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) [246]. ومع ذلك ، كان هناك عدد قليل جدًا من الحالات & # x000a0 لتحديد ما إذا كانت حالات سرطان الرئة هذه مرتبطة بتركيبة الأنسولين المستنشق [243]. منذ عام 2014 ، حصلت شركة Mannkind Cooperation على موافقة السوق الأمريكية على Afrezza ، وهو أنسولين مستنشق بخصائص PK / PD محسّنة ، ولكن لا يمكن استبعاد مشكلة السمية الرئوية على الإطلاق [247].

من المهم مراعاة أنه ليس فقط الدواء نفسه ولكن أيضًا المكونات الأخرى لتركيبة الدواء يمكن أن تؤدي إلى آثار رئوية وتنفسية ضارة. بطريقة تعتمد على الجرعة والتركيز ، أظهر كلوريد البنزالكونيوم أن العضو المستهدف هو الرئة. يسبب تهيج الرئة والالتهاب وتلف السنخ بعد الاستنشاق ويمكن أن يؤدي إلى الوذمة الرئوية والالتهاب الرئوي بعد تناوله عن طريق الفم أو الوريد في الجرذان [248]. في الواقع ، كلوريد البنزالكونيوم المستخدم كمواد حافظة في بخاخات الأنف بتركيزات منخفضة من 0.007 & # x020130.01٪ يعتبر آمنًا فيما يتعلق بالتأثيرات الرئوية [249].


تطوير نظام تسليم API

يتم التحكم في الكائنات الحية على المستوى الخلوي من خلال عدد كبير من الجزيئات النشطة بيولوجيًا. من المحتمل جدًا أن يتعثر أحد هذه الأنظمة طوال عمر الكائن الحي بسبب المرض أو الإصابة ، ويمكن استخدام واجهة برمجة التطبيقات العلاجية للمساعدة في استعادة الوظيفة الطبيعية (7). توفر الطبيعة المعقدة لخلايا الكائن الحي وعلم وظائف الأعضاء العديد من الفرص لتدخل واجهة برمجة التطبيقات (على سبيل المثال ، وظائف محددة داخل الخلايا) عند الحاجة للتأثير على الاستجابة المرغوبة (7). واجهات برمجة التطبيقات لها نافذة علاجية (كما هو موضح في شكل 1). أسفل النافذة العلاجية ، نلاحظ المنطقة العلاجية الفرعية التي تكون فيها واجهة برمجة التطبيقات غير فعالة في توفير التأثير المطلوب ، بينما يمكن ملاحظة الآثار الجانبية غير المرغوب فيها والسمية فوق النافذة العلاجية (8).

رسم بياني 1.

أمثلة على ملفات تعريف الإصدار

تعد صياغة واجهات برمجة التطبيقات لتقديم كميات من API داخل النظام العلاجي ذات أهمية رئيسية لترجمتها السريرية ونجاحها. يمكن تقسيم الصيغ إلى فئتين رئيسيتين: التركيبات غير الاصطناعية (الأكثر شيوعًا) حيث يتم استخدام API بدون تعديل مع مكونات أخرى من أجل تحقيق التأثير المطلوب (انظر الجدول الثاني للحصول على أمثلة) أو تركيبات تركيبية ، حيث يتم تعديل API صناعياً لنقل الخصائص المرغوبة ، على سبيل المثال ، العقاقير الأولية (14). تحتاج المستحضرات إلى أن تكون مصممة لتناسب مسار الإعطاء مثل الاستنشاق أو الحقن أو الفم أو الجلد. بالنسبة للبشر ، يعتبر تناول الفم هو الأكثر شيوعًا إلى حد بعيد ، حيث يوفر إطلاقًا سريعًا وفعالية من حيث التكلفة وامتثالًا مرتفعًا نسبيًا للمريض (15). يمكن أن يكون الإطلاق السريع الذي توفره الطرق التقليدية لإيصال API مثل الاستنشاق والحقن والفم وعبر الجلد مفيدًا في تخفيف الآلام ، ولكنها غالبًا ما تتطلب من المريض تناول جرعة عالية نسبيًا من API لضمان وصول كمية صغيرة من API الموقع المطلوب للحصول على الاستجابة العلاجية المرغوبة (16). قد يؤدي هذا أيضًا إلى مشكلات تتعلق بإزالة API من الجسم (يتم استقلابه أو إفرازه عبر الجهاز الكلوي) والذي يمكن أن يحد من مدة وجود API داخل النافذة العلاجية. العوامل الأخرى بما في ذلك الخصائص البيولوجية والفيزيائية الكيميائية لواجهات برمجة التطبيقات (مثل الذوبان والامتصاص) (17 ، 18) وامتثال المريض (ذو الأهمية المتزايدة مع شيخوخة السكان في جميع أنحاء العالم) تسلط الضوء على حاجة السوق لأنظمة توصيل API يمكن التحكم فيها للتطبيقات الطبية أو البيطرية ، بالمثل لتطبيقات الكيماويات الزراعية (19). وبالفعل ، فإن أنظمة توصيل واجهة برمجة التطبيقات التي تقلل عدد الإدارات المطلوبة توفر تأثيرات اقتصادية وصحية ومجتمعية كبيرة محتملة (20).

الجدول الثاني

أمثلة على أنظمة الصياغة المستجيبة للمنبهات المترجمة إكلينيكيًا

التحفيز علاج او معاملة المرجعي
إشعاع العلاج الإشعاعي (9)
ضوء العلاج الضوئي (10)
كهرباء العلاج بالصدمة الكهربائية (11)
الموجات فوق الصوتية سونوجرامس (12)
الأشعة تحت الحمراء التصوير الحراري (13)

لذلك استثمر الباحثون في الصناعة والأوساط الأكاديمية جهودًا كبيرة في تطوير أنظمة توصيل API لمعالجة هذه المشكلات ، والتي غالبًا ما يتم تصنيفها على أساس الأجيال ، مع تطوير أنظمة توصيل الجيل الأول بين 1950-1980 ، وتم تطوير أنظمة توصيل الجيل الثاني بين 1980-2010 و تم تطوير أنظمة توصيل الجيل الثالث من عام 2010 فصاعدًا (21-23). تم نشر الحالة الأولى لإصدار API الخاضع للرقابة بواسطة Smith ، Kline & amp French ، الولايات المتحدة الأمريكية ، عندما أظهروا القدرة على إطلاق ديكستروأمفيتامين (الشكل 2) على مدى 12 ساعة في عام 1952 (24).دفع نجاح هذا الاختراق إلى إجراء تحقيق في أنظمة توصيل API الجديدة الخاضعة للرقابة المصممة لتقليل المدخول لمرة واحدة أو مرتين يوميًا وآليات إطلاق API (التناضح والتبادل الأيوني والانتشار والتفكك) (25). من خلال فهم آليات التحرير هذه ، كان من الممكن البدء في التحكم في الخصائص الفيزيائية والكيميائية لأنظمة توصيل API ، وبالتالي ملفات تعريف تحرير واجهات برمجة التطبيقات. بينما سلمت أنظمة توصيل الجيل الأول من API حمولاتها بمعدل محدد مسبقًا كان غالبًا قصيرًا ولم يأخذ في الاعتبار احتياجات المريض أو الظروف الفسيولوجية المتغيرة (8) ، تتميز أنظمة توصيل الجيل الثاني من API بمحاولات للتحكم في مستوى API داخل الأنسجة المستهدفة فوق المستوى الفعال الأدنى لفترات طويلة. يعد الحفاظ على الحد الأدنى من المستوى الفعال أمرًا مهمًا ليس فقط لضمان فائدة API للمريض على مدى فترة زمنية طويلة ، ولكن أيضًا لمنع ظهور الآثار الجانبية والاستجابات المناعية. مثال مثير للاهتمام على ذلك هو تركيبة قادرة على الإفراج المستمر عن الكيتيابين (الشكل 2، الذي يستخدم في علاج الفصام) الذي قلل من نظام الإعطاء إلى جرعة واحدة في اليوم ، مما قلل من مشاكل امتثال المريض (26 ، 27).

الصورة 2.

أمثلة على التراكيب الكيميائية

تتضمن أنظمة توصيل الجيل الثاني من API أيضًا أمثلة قادرة على توصيل واجهات برمجة التطبيقات ذات الوزن الجزيئي العالي (الببتيدات والبروتينات والحمض النووي) التي يحتمل أن تكون من أنظمة توصيل API القائمة على الهيدروجيل أو الجسيمات النانوية ، والتي كانت تستهدف الخلايا أو تستجيب للمحفزات بشكل اختياري (25). تتميز أنظمة توصيل الجيل الثالث لواجهة برمجة التطبيقات بالجهود المبذولة من أجل: تقديم واجهات برمجة تطبيقات ضعيفة الذوبان تتحكم بإحكام في حركيات التحرير (على سبيل المثال عبر تطبيق واحد أو أكثر من المحفزات الخارجية) والتغلب على الحواجز البيولوجية (مثل الحاجز الدموي الدماغي) (23 ، 25).

قد يكون نظام توصيل API المثالي مصدرًا لكمية محددة من API إلى موقع محدد مع تحكم زمني ، مما يسمح بالحفاظ على الحد الأدنى من المستوى الفعال لواجهة برمجة التطبيقات للمدة المطلوبة للحصول على تأثيرها العلاجي (موضحة في شكل 1) (28). تتطلب المواقف المختلفة ملفات تعريف مختلفة لإصدار API ، كما أن ملفات تعريف توصيل API الخاصة بالتطبيق أو المريض أمر مرغوب فيه للصناعات الطبية والبيطرية والكيماويات الزراعية (29).

تم تطوير أنظمة توصيل API التي تتضمن البوليمرات للجيل الأول والثاني والثالث من أنظمة التوصيل ، وتعتبر البوليمرات ذات البنى المختلفة مكونات رئيسية لكل من العناصر غير الاصطناعية (مثل الهباء الجوي والتشتت والمستحلبات والرغاوي والمعلقات) والتركيبات التركيبية (على سبيل المثال ، كدواء أولي من البوليمر). يدعم البحث الرائد الذي أجراه روبرت لانجر وزملاؤه في العمل تطوير أنظمة توصيل الأدوية القائمة على البوليمر (DDS) في الأوساط الأكاديمية والصناعية (30-32). تعتبر كيمياء البوليمرات والهندسة لتصميم هياكل البوليمرات لتطبيقات محددة مجال اهتمام بحثي مستمر مكثف (33) ، لا سيما بهدف تطوير أنظمة توصيل API التي توفر التحكم في كمية وموقع ووقت تسليم API (34) .

يمكن لأنظمة توصيل API القائمة على البوليمر أن تعزز مدة نشاط واجهات برمجة التطبيقات ذات فترات نصف عمر قصيرة (28). يمكن استخدام أنظمة توصيل API التي تغلف حمولة من API وتتفكك بمعدل يمكن التنبؤ به لمجموعة متنوعة من العوامل العلاجية ، لا سيما عند عرض جزء يستهدف API لخلايا أو أنسجة معينة (35). بولي (إيثيلين جلايكول) (بيج ، الشكل 2) عبارة عن بوليمر مرتبط غالبًا بواجهات برمجة التطبيقات الجزيئية (المعروفة باسم PEGylation) (36) لتحسين عمر النصف عن طريق تقليل معدل إزالتها عبر الجهاز الكلوي ويثير الحد الأدنى من الاستجابة الالتهابية (37).

استخدام البوليمرات القابلة للتحلل والبوليمرات القابلة للتحلل الحيوي مثل بولي (كابرولاكتون) (PCL ، الشكل 2) ، بولي (D ، L-lactic-co-glycolic acid) (PLGA ، الشكل 2) و PEG التي تستجيب للإنزيمات مثل الإسترات والليباز أصبحت الآن شائعة جدًا نتيجة لتوافقها الحيوي في الجسم الحي الحد من الاستجابة المناعية وتجنب السمية الجهازية (38 ، 39). سيسبلاتين (الشكل 2) (40) هو API مضاد للسرطان شائع أثبت فعاليته في علاج مجموعة متنوعة من الأورام ، لكن السمية الكامنة وقيود المقاومة حالت دون الوصول إلى الإمكانات الكاملة لهذا API (41). تم العثور على دراسة حديثة حول بناء جسيمات نانوية موجهة للبروستاتا مغلفة بالبلاتين (IV) من PLGA-PEG تعمل مع مستضد غشاء خاص بالبروستاتا (PSMA) تستهدف الأبتاميرات للمساعدة في تحسين توصيل جرعة قاتلة من السيسبلاتين إلى خلايا سرطان البروستاتا. (41). إن استخدام هذه العوامل البوليمرية بهذه الطريقة لا يوفر فقط تفككًا متحكمًا لـ DDS مما يعطي إطلاقًا بطيئًا لواجهة برمجة التطبيقات ، ولكنه يوفر أيضًا استهدافًا محددًا للخلايا السرطانية.

تعتبر المحفزات الفيزيائية والكيميائية الأخرى (على سبيل المثال ، الأس الهيدروجيني) ذات أهمية لأنظمة توصيل API. ترتبط الخلايا السرطانية بانخفاض درجة الحموضة (عادةً كاليفورنيا. 5/6) من الخلايا الطبيعية ، مما يجعل أنظمة توصيل API الحساسة للأس الهيدروجيني مرغوبة حيث يمكن تقليل الضرر الذي يلحق بالخلايا السليمة (42). وبالمثل ، فإن البيئة الحمضية داخل الأغشية الحيوية المنتجة لتسوس الأسنان هي حالة أخرى يمكن أن يكون فيها الرقم الهيدروجيني حافزًا مفيدًا لتوصيل الدواء عن طريق الفم (43).


الطبقة القرنية وهندستها المعمارية الدهنية

يعمل الجلد كحاجز لانتشار المواد من خلاله ويوجد الحاجز الرئيسي لمعظم المواد في الطبقة الخارجية من الجلد. يتكون SC من الخلايا الميتة المخصبة بالكيراتين المسطحة غير النواة ، والخلايا القرنية المحاطة بمجالات دهنية غير قطبية بين الخلايا. ربط الخلايا القرنية هو هياكل بروتينية يشار إليها باسم ديسموسومات [12 ، 13]. جدار الخلية القرنية عبارة عن بنية بروتينية كثيفة للغاية ومتشابكة تقلل من امتصاص الخلايا للأدوية [14]. تشكل مصفوفة الدهون بين الخلايا مسارًا مستمرًا من سطح الجلد إلى أنسجة الجلد القابلة للحياة مما يخلق المسار الرئيسي لدخول العديد من المواد الكيميائية. لذلك ، من الأهمية بمكان فهم طبيعة مصفوفة الدهون خارج الخلية في SC للتعامل مع نفاذية الجلد البشري (الشكل 2) [15].

نشرت على الإنترنت:

الشكل 2. مسارات اختراق مختلفة عبر الجلد (يُظهر الركن الأيمن العلوي القناة المتكونة من مصفوفة الدهون بين الخلايا).

الشكل 2. مسارات اختراق مختلفة عبر الجلد (يُظهر الزاوية اليمنى العليا القناة المتكونة من مصفوفة الدهون بين الخلايا).

تتكون الدهون البشرية SC من الأحماض الدهنية الحرة (FFAs) والسيراميد (CERs) والكوليسترول (CHOL) في نسبة متساوية تقريبًا. الأحماض الدهنية الحرة في البشر مشبعة في الغالب وتتكون من أطوال سلاسل تصل إلى 36 ذرة كربون ، مع C12 و C18 و C24 و C26 هي أبرزها. بالإضافة إلى الأحماض الدهنية المشبعة ، تم العثور على الحد الأدنى من الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFA) والأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) وهيدروكسيل الأحماض الدهنية المشبعة. على عكس FFA ، تتكون وحدات خفض الانبعاثات المعتمدة من سلسلتين من الكربون ، أي. حمض دهني واحد (أسيل) أميد متصل بقاعدة سفينجويد. تختلف سلسلة الأسيل الخاصة بشهادات خفض الانبعاثات من C14 إلى C32 وتتكون سلسلة الأسفينجويد بين C14 و C28. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي كل قاعدة أسيل وسفينجويد على مجموعة وظيفية إضافية. وبالتالي ، ينتج عن تنوع أطوال السلاسل وهياكل المجموعة الرئيسية وجود أكثر من 400 نوع مختلف من CER. بجانب CHOL و CERs و FFAs ، تحتوي SC أيضًا على فئات دهنية أخرى ، مثل الجلوكوزيل CERs ، وسلائف CERs ، وكبريتات CHOL التي لها دور كبير في عملية التقشر [16]. يمكن فهم ترتيب مصفوفة الدهون في SC من خلال التنظيم الجانبي (أي التعبئة الجزيئية للدهون في المستوى الرقائقي بشكل عام بالتوازي مع سطح SC) والتنظيم الرقائقي (أي التناظر والمسافة المتكررة المتعامدة مع سطح الدهون SC). يتكون التنظيم الرقائقي لـ SC من أكوام من الصفائح لما يسمى بالترتيب الواسع والضيق والواسع الذي يحتوي على وحدات متكررة منتظمة بمسافة متكررة تبلغ 13 نانومتر يشار إليها بشكل خاص بالمرحلة الدورية الطويلة (LPP). إلى جانب الطور الرقائقي البالغ طوله 13 نانومتر ، تم اكتشاف طور رقائقي ثانٍ له دورية تقارب 6 نانومتر ، وبالتالي يُطلق عليه اسم المرحلة الدورية القصيرة (SPP). تم العثور على LPP بين الأسطح الكبيرة المسطحة للخلايا القرنية المجاورة و SPP - بالقرب من حوافها. يمكن للدهون الجانبية في المصفوفة بين الخلايا أن تتبنى ثلاثة أنواع من ترتيبات التعبئة التي تختلف في حركتها الدورانية والانتقالية. في المرحلة الأكثر كثافة من حيث كثافة العظام (OR) ، تتبنى السلاسل الدهنية شكلاً متحولًا بالكامل ويتم تنظيمها في شبكة بلورية مستطيلة الشكل مع عدم وجود قابلية للتنقل الدوراني أو الانتقالي. في المرحلة السداسية (HEX) ، تتمتع السلاسل الدهنية العابرة ببعض الحركية الدورانية على طول محورها الطويل ، لكن حركتها الترجمية مقيدة بينما في المرحلة البلورية السائلة (LIQ) ، تتمتع السلاسل بحركة دوران عالية وحركة انتقالية عالية . كل هذه المراحل الثلاث تتعايش في SC بشري سليم ، مع انتشار ملحوظ لمرحلة OR [15 ، 17].


الدرس يدخل في جسدي: توصيل المخدرات

تعمل الوحدات كدليل لمحتوى معين أو مجال موضوع. متداخلة تحت الوحدات عبارة عن دروس (باللون الأرجواني) وأنشطة عملية (باللون الأزرق).

لاحظ أنه لن تكون جميع الدروس والأنشطة موجودة ضمن الوحدة ، بل قد توجد كمنهج "مستقل" بدلاً من ذلك.

النشرة الإخبارية للشركة المصرية للاتصالات

يمكن تناول الأنسولين يوميًا من خلال طرق مختلفة لتوصيل الأدوية.

ملخص

الاتصال الهندسي

تُستخدم الأدوية بشكل شائع لتخفيف الألم ومحاربة الأمراض وتثبيت مستويات الهرمونات. كل دواء له طريقته الخاصة في العمل وقد صممه مهندسون كيميائيون للوصول إلى مواقع محددة من الجسم. من أجل الوصول إلى وجهتها ، قد يمر الدواء عبر الظروف القاسية للمعدة أو يمكن حقنه عبر الجلد. يصمم المهندسون تغليفات الأدوية لإطلاق الأدوية في الوقت الأمثل أو تغيير خصائص الدواء لزيادة التوافر البيولوجي من خلال التبلور. تركز هذه الأنواع من الاختراعات والتقنيات التي صممها المهندسون على تحسين صحتنا وسعادتنا وسلامتنا.

أهداف التعلم

بعد هذا الدرس ، يجب أن يكون الطلاب قادرين على:

  • وصف مزايا وعيوب طرق إدارة الدواء.
  • ضع قائمة باعتبارات التصميم الصيدلاني.
  • ناقش طرق إدارة الدواء الجديدة وأبحاث توصيل الدواء الحالية.

المعايير التعليمية

كل تعليم الهندسة الدرس أو النشاط مرتبط بواحد أو أكثر من المعايير التعليمية في العلوم أو التكنولوجيا أو الهندسة أو الرياضيات (STEM).

جميع معايير K-12 STEM التي يزيد عددها عن 100،000 مغطاة بـ تعليم الهندسة يتم جمعها وصيانتها وتعبئتها بواسطة شبكة معايير الإنجاز (ASN)، مشروع D2L (www.achievementstandards.org).

في ASN ، يتم تنظيم المعايير بشكل هرمي: أولاً حسب المصدر على سبيل المثال، حسب الحالة داخل المصدر حسب النوع على سبيل المثالأو العلوم أو الرياضيات ضمن النوع حسب النوع الفرعي ، ثم حسب الصف ، إلخ.

NGSS: معايير علوم الجيل التالي - العلوم

HS-ETS1-1. قم بتحليل التحدي العالمي الرئيسي لتحديد المعايير والقيود النوعية والكمية للحلول التي تراعي الاحتياجات والرغبات المجتمعية. (الصفوف 9-12)

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

اتفاقية المحاذاة: شكرًا على ملاحظاتك!

اتفاقية المحاذاة: شكرًا على ملاحظاتك!

تواجه البشرية اليوم تحديات عالمية كبرى ، مثل الحاجة إلى إمدادات المياه النظيفة والغذاء أو مصادر الطاقة التي تقلل التلوث ، والتي يمكن معالجتها من خلال الهندسة. قد يكون لهذه التحديات العالمية أيضًا مظاهر في المجتمعات المحلية.

اتفاقية المحاذاة: شكرًا على ملاحظاتك!

اتفاقية المحاذاة: شكرًا على ملاحظاتك!

الرابطة الدولية لمعلمي التكنولوجيا والهندسة - التكنولوجيا

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

معايير الدولة
تكساس - علوم
  • توصيل استنتاجات صحيحة مدعومة بالبيانات من خلال طرق مثل تقارير المختبر والرسومات ذات العلامات والمخططات الرسومية والمجلات والملخصات والتقارير الشفوية والتقارير القائمة على التكنولوجيا. (الصفوف 9-11) مزيد من التفاصيل

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

أوراق العمل والمرفقات

المزيد من المناهج مثل هذا

يتعلم الطلاب عن البلورات المختلفة ، مثل حصوات الكلى ، داخل جسم الإنسان. يتعلمون أيضًا عن كيفية نمو البلورات وطرق منع نموها. يتعلمون أيضًا كيف يصمم الباحثون مثل المهندسين الكيميائيين الأدوية بقصد منع نمو البلورات لغرض العلاج الطبي.

يختبر الطلاب عملية التصميم الهندسي أثناء قيامهم بتصميم وتصنيع واختبار وإعادة تصميم أساليبهم الخاصة لتغليف دواء معجزة جديد (افتراضي). والهدف من ذلك هو تأخير إطلاق الدواء لفترة زمنية معينة والحصول على مدة إطلاق طويلة - على غرار ما بعد الإصدار المحدد بوقت re.

المعرفة المسبقة

فهم أساسي للتشريح البشري ونظام الدورة الدموية والمستحضرات الصيدلانية ، بالإضافة إلى الإلمام بالبوليمرات والبلورات وقياس العناصر المتكافئة.

مقدمة / الدافع

(كن مستعدًا لتعرض على الفصل 16 شريحة Get in My Body: Drug Delivery Presentation ، ملف PowerPoint ®. بالإضافة إلى ذلك ، وزع نسخًا من ورقة عمل توصيل الأدوية للطلاب لإكمالها بشكل فردي أثناء العرض التقديمي.)

تساعد الأدوية في إنقاذ الأرواح من خلال مكافحة الأمراض ، وتوفير التطعيم ضد مسببات الأمراض ، ومكافحة العدوى ، وتعديل مستويات الهرمونات في جسم الإنسان. تتضمن الطرق السابقة والأبسط للإعطاء الدوائي تناول الأعشاب التي تحتوي على مركبات صيدلانية ، ونقع الأدوية في الشاي واستخدام المعاجين مثل المرهم الموضعي Vicks ® VapoRub TM. مع اكتشاف و / أو إنشاء المزيد من المستحضرات الصيدلانية ، تطورت طرق الإدارة. على سبيل المثال ، مكن اختراع الحقن الأطباء من إنقاذ و / أو تحسين حياة المزيد.

(افتح عرض PowerPoint ® التقديمي لإظهار الفصل بأكمله.)

(الشريحة 2) سؤال تحدي: تخيل أنك طبيب أو مساعد طبيب أو ممرض ممارس. تعاني مريضتك من حالة تتطلب منها الاحتفاظ بمستويات ثابتة من الدواء في جسدها ، لكنها غير قادرة على البلع. تحتاج إلى تناول أدويتها مرتين يوميًا على الأقل لبقية حياتها. ما هي الطريقة (الطرق) الأخرى التي يمكنك استخدامها لإعطاء دوائها؟ لضمان امتثال المريض وسلامته ، يجب أن تكون طريقة توصيل الدواء بسيطة قدر الإمكان.

(في مجموعات مكونة من أربعة أو خمسة طلاب ، اطلب من الطلاب مناقشة سؤال التحدي لمدة خمس دقائق. ثم اطلب من المجموعات مشاركة أفكارهم مع الفصل. تتضمن بعض الأفكار الحقن أو الحقن ، وإدارة الاستنشاق ، والكريم الموضعي حتى يمتص الدم الدواء من خلال الجلد ، وما إلى ذلك)

(تابع العرض التقديمي ، وفقًا للإرشادات الواردة في معلومات قسم خلفية الدرس.)

خلفية الدرس والمفاهيم للمعلمين

تعد الأدوية جانبًا مهمًا من الطب يحتاجها بعض الناس للبقاء على قيد الحياة. لكل دواء موقع مستهدف محدد داخل الجسم حيث يتفاعل. كيف تصل الأدوية إلى وجهاتها؟ تم اختراع طرق مختلفة لإيصال الدواء يتم تحديد نوع الإعطاء حسب نوع الإصابة أو المرض والمريض. يغطي هذا الدرس خمسة أنواع من الإعطاء الصيدلاني: 1) عن طريق الفم ، 2) حقن ، 3) موضعي ، 4) استنشاق و 5) تحميلة.

(الشريحة 3) من أجل تناوله عن طريق الفم، حبوب منع الحمل أو الأدوية السائلة عن طريق الفم وتنتقل عبر الجهاز الهضمي. تشمل الأمثلة الشائعة للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم الأسبرين ، وأدفيل ® ، وتيلينول ® ، وشراب السعال ، بالإضافة إلى بعض المنشطات ومسكنات الألم. تشمل فوائد الإعطاء عن طريق الفم سهولة التطبيق وإطلاق الدواء البطيء. يعتبر الإعطاء عن طريق الفم مثاليًا في الحالات التي يحتاج فيها الدواء إلى أن يكون طويل الأمد ، وغالبًا ما يستخدم التغليف لحماية الأدوية من إنزيمات الجهاز الهضمي القوية. ارجع إلى النشاط المرتبط ، إثبات المفهوم: تغليف الأدوية المعجزة للطلاب للتدرب على دورة التصميم الهندسي لنموذج أولي لتغليف غلاف كبير الحجم لتوصيل الأدوية عن طريق الفم باستخدام المواد المنزلية. كثير من الناس يفضلون هذه الطريقة الملائمة ويمكن استخدامها في كثير من الحالات ، إلا عندما لا يستطيع الشخص البلع أو يتقيأ بغزارة. ومع ذلك ، فإن الامتصاص البطيء للدواء في مجرى الدم ليس مثاليًا في الحالات التي يحتاج فيها المرضى إلى شيء ما على الفور ، لذلك في تلك الحالات ، لا يكون تناول الدواء عن طريق الفم هو الخيار الأفضل. أيضًا ، الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم لها امتصاص غير متوقع بسبب انحلال. يتم إعطاء الأدوية بشكل مختلف حسب مرض المريض: تؤخذ الحبوب والكبسولات عن طريق الفم ، والتطعيمات عن طريق الحقن ، والمستحضرات والصابون على الجلد.

(الشريحة 4) حقنة يشتمل على ثلاث طرق: عن طريق الوريد ، وعضلي ، وتحت الجلد. كلهم يحتاجون إلى نوع من الإبرة يتم إدخالها في الوريد أو العضلات أو الجلد:

(الشريحة 5) من أجل عن طريق الوريد (IV)يتم حقن الأدوية مباشرة في الأوردة. تصل الجرعة بأكملها إلى مجرى الدم على الفور وتكون التأثيرات موثوقة وقابلة للتكرار ، مما يزيل أي قلق بشأن الامتزاز. في الواقع ، مقارنة بجميع طرق الإدارة الصيدلانية ، فإن الحقن الوريدي يسلم أعلى نسبة من الدواء إلى الدورة الدموية. على العكس من ذلك ، فإن الإعطاء عن طريق الوريد يتطلب عمالة مكثفة ومكلفة ويتطلب قنية (خط وريدي) ، ويمكن أن يكون مزعجًا للمرضى وأكثر عرضة للتسبب في إصابتهم بالعدوى.

يمكن وضع خطوط وريدية في أي وريد ، على الرغم من أنها عادة ما يتم إدخالها في يد الشخص أو معصمه أو ذراعه. عندما "تنفجر" الأوردة ، تُستخدم أوردة أخرى في الجسم مثل تلك الموجودة في الساقين والقدمين والصدر والرقبة.

تشمل الأدوية الشائعة التي تستخدم الحقن الوريدي عمليات نقل الدم ، والمحلول الملحي (للجفاف) ، والبروبوفول (دواء منوم) وأدوية التخدير للعمليات الجراحية.

(الشريحة 6) من أجل الإدارة العضليةيتم حقن الأدوية في عضلات الجسم. التطعيمات ضد الانفلونزا هي حقن عضلية. عندما تقوم الممرضات بإدخال الإبر في الجسم ، فإنهم يسحبون المحقنة إلى الوراء للتأكد من أنهم لم يصطدموا بالوريد أو الشريان لضمان التوصيل الصحيح للعضلة. إذا تم حقن اللقاح في المنطقة الخطأ ، فقد يكون له تأثير مختلف داخل الجسم.

ل الولادة تحت الجلد، يتم حقن الأدوية في طبقة الجلد. تشتمل طبقة الجلد على طبقتين خارجيتين من الجلد ، البشرة والأدمة.

توفر الطرق تحت الجلد والعضل للإعطاء الصيدلاني امتزازًا جيدًا ، خاصةً للأدوية طويلة الأمد ذات التوافر الحيوي المنخفض عن طريق الفم والتأثيرات السريعة. ومع ذلك ، يمكن أن يكون الامتزاز غير متوقع ويمكن أن تكون الحقن مؤلمة وتترك كدمات وتكون مزعجة للمرضى الذين يعانون من الخوف من الإبر.

تشمل الأدوية التي يتم تناولها عادةً عن طريق الحقن العضلي وتحت الجلد الأنسولين (لمرض السكري) والمورفين واللقاحات (التهاب الكبد أ وداء الكلب والأنفلونزا) والبنسلين والديازيبام (الفاليوم).

مرض السكري هو مرض لا ينتج فيه الجسم الأنسولين على الإطلاق أو لا يستجيب بشكل صحيح للأنسولين. نظرًا لأن الأنسولين هو هرمون ينظم كمية السكر في مجرى الدم ، فإن مرضى السكري الذين لا ينتجون الأنسولين على الإطلاق يحتاجون إلى حقن الأنسولين يوميًا لاستقرار مستوياتهم. في وقت مبكر ، كان الأنسولين متاحًا فقط كحقنة ، ولكن الآن تستخدم مضخات الأنسولين بشكل شائع. وفقًا لتوجيهات المريض ، تُدخل المضخات أنبوبًا صغيرًا في الجلد وتطلق الأنسولين على مدار أيام.

(الشريحة 7) باستخدام الإدارة الموضعية، يتم توصيل الدواء مباشرة إلى موقع الجسم المطلوب. غالبًا ما تحظى هذه الطريقة السهلة وغير الغازية بإرضاء مرتفع للمرضى ، على الرغم من أن الامتصاص البطيء يجعل من الصعب التحكم في الجرعة. العديد من الأدوية ذات الذوبان المنخفض للدهون والوزن الجزيئي العالي لا يمكن امتصاصها من خلال الجلد والأغشية المخاطية. تشمل العديد من الأدوية الشائعة التي تستخدم الإدارة الموضعية مراهم الجلد وكريمات اللبلاب السام والطفح الجلدي وقطرات العين وقطرات الأذن وبعض لاصقات تحديد النسل.

(الشريحة 8) استنشاق الدواء في مجرى الدم عبر الرئتين والجهاز التنفسي يوفران امتصاصًا سريعًا بسبب المساحة السطحية الكبيرة للرئتين وهو أسرع طريق لتوصيل الدواء إلى الدماغ. تعد تقنية الاستنشاق المناسبة ضرورية لضمان حصول الأشخاص على الجرعة الصحيحة ، ويمكن أن تسبب للمرضى تجربة طعم غير سارة و / أو تهيج في الفم. يحدد حجم الدواء مدى توافره الحيوي حيث أن الجزيئات الكبيرة لا تستطيع المرور عبر الأغشية الموجودة في الرئتين إلى مجرى الدم. تشمل الأدوية الشائعة التي يتم تناولها عن طريق الاستنشاق ستيرويدات قشر الكظر (مثل البيكلوميثازون) وموسعات الشعب الهوائية (مثل إيزوبروتيرينول وميتابروتيرينول وألبوتيرول) ومضادات الحساسية (مثل كرومولين).

(الشريحة 9) إدارة التحاميل توصل الأدوية إلى الجسم عن طريق المستقيم أو المهبل أو الإحليل. نظرًا لأن الوريد البواسير يصب مباشرة إلى الوريد الأجوف السفلي (أكبر وريد في جسم الإنسان) ، فإن التحاميل توفر امتصاصًا جيدًا ، ولكن لا يمكن استخدامها بعد الجراحة الشرجية أو الشرجية ويمكن أن تكون مزعجة وغير مرغوب فيها من قبل المرضى. تشمل بعض الأدوية التحاميلية الشائعة الملينات وديكلوفيناك (عقار مضاد للالتهاب غير ستيرويدي) وأدوية البواسير. عندما يتقيأ المريض ولا يستطيع تناول الأدوية عن طريق الفم ، فمن المرجح أن يتم إعطاء التحاميل.

(الشريحة 10) تشمل اعتبارات التصميم لإنشاء المستحضرات الصيدلانية ما يلي: 1) السمية ، 2) الفعالية ، 3) حجم الدواء ، 4) القابلية للذوبان / التوافر البيولوجي و 5) مدة إطلاق الدواء.

  • تسمم: في حين أن تأثير الدواء المرغوب قد يقضي على بكتيريا معينة من جسم المريض ، إلا أننا لا نريد أن يقتل الدواء الخلايا السليمة في الجسم. على سبيل المثال ، في العلاج الكيميائي ، يتعرض الجسم للأدوية السامة للخلايا لتدمير الخلايا المتحولة في الجسم ، ولكن له أيضًا آثار جانبية كبيرة غير مرغوب فيها على خلايا الجسم السليمة (مثل بصيلات الشعر). من الناحية المثالية ، ينتج عن الأدوية السامة تأثير علاجي مرغوب فيه أكثر من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها ، مما يجعلها مفيدة. يجب تحديد الفعالية الصيدلانية إذا كان الدواء مرتفعًا فعال، يمكن تحقيق تثبيط أو استئصال من الجسم بنسبة 100٪.
  • حجم الدواء يلعب دورًا رئيسيًا في إمكانية استخدام طرق إدارة معينة أم لا. إذا كانت جزيئات الدواء كبيرة جدًا ، فقد لا تتمكن من المرور عبر أغشية الجسم اللازمة ، مما يمنع الدواء من الامتصاص والوصول إلى وجهته المقصودة.
  • لكي يكون الدواء مفيدًا ، يجب أن يكون كذلك قابل للذوبان، أو متوفر بيولوجيا، في البيئة التي تم تصميمها للعمل فيها. تختلف مستويات الأس الهيدروجيني في جميع أنحاء الجسم ، لذلك بينما قد يذوب الدواء في منطقة معينة من الجسم ، فقد لا يذوب في منطقة أخرى. لكي يكون الدواء فعالاً ، يجب أن يكون قابل للذوبان ، لذلك تختلف قابلية ذوبان الدواء مع اختلاف الأس الهيدروجيني.
  • ال مدة إطلاق الدواء يجب أن يؤخذ في الاعتبار من قبل المهندسين والأطباء اعتمادًا على المرض ، فقد يكون من المرغوب فيه أن تكون المدة القصيرة أو الطويلة لإطلاق الدواء.

(الشريحة 11) ينقل الجهاز الدوري الأدوية في جميع أنحاء الجسم. لكل منطقة من الجسم درجة حموضة معينة. على سبيل المثال ، يتراوح الرقم الهيدروجيني للمعدة من 1.5 إلى 3.5 ، في حين أن الرقم الهيدروجيني للقسم الأول من الأمعاء الدقيقة في الاثني عشر يبلغ 6. تبدأ الأمعاء الدقيقة برقم هيدروجيني 6 وترتفع إلى 7.4 ، في حين أن الأمعاء الدقيقة الأمعاء لديها درجة حموضة أقل من 5.7. المستقيم لديه درجة حموضة طفيفة من 6.7. يحتوي مجرى الدم على درجة حموضة محايدة تتراوح من 7.35 إلى 7.45. كما ذكرنا سابقًا ، يحدد الرقم الهيدروجيني قابلية ذوبان جزيء الدواء / التوافر البيولوجي.

(الشريحة 12) من الصعب إدارة الأدوية ذات الوزن الجزيئي المرتفع. البوليمرات تُستخدم لتغليف الأدوية عالية الوزن الجزيئي بحيث يمكن توصيلها في جميع أنحاء الجسم. اعتمادًا على البوليمر ، يمكن التحكم في معدل انتشار الدواء خارج الغلاف. يحدد حجم مسام قشرة البوليمر معدل الانتشار. يمكن أن ترتبط سلاسل البوليمر التي تعمل كمستقبلات للقفل والمفتاح بالتغليف ، مما يوفر بعض التحكم في إطلاق الدواء. بالنسبة لبعض أنواع تغليف البوليمر ، يتحلل البوليمر لإطلاق الدواء. من المخاطر المحتملة لاستخدام البوليمر لتوصيل الدواء هو التحلل غير المتكافئ الذي يمكن أن تتحلل فيه منطقة واحدة بسرعة أكبر مما هو مقصود ، مما يؤدي إلى إطلاق سريع للدواء يمكن أن يسبب جرعة زائدة سامة.

(الشريحة 13) معظم الأدوية بلورات—مواد صلبة بنمط مرتب في كل الاتجاهات. بعض الأدوية فعالة للغاية ، لكن لها خصائص حل رديئة. لتحسين خصائص جزيء الدواء والاحتفاظ بفاعلية الجزيء ، يتم إنتاج بلورات cocrystals. بلورات عبارة عن بلورات مكونة من جزيئين أو أكثر من أيونات أو ذرات مختلفة بنسب متكافئة محددة. تُستخدم البلورات لتعديل / تحسين خصائص محلول جزيء الدواء ، وتحسين قابلية الذوبان مع الحفاظ على الفعالية العالية.

(الشريحة 14) يمكن أن يأتي الإلهام لأجهزة توصيل الأدوية الجديدة من مآثر التصميم الهندسي الأخرى ، مثل الرقائق الدقيقة لوسائل منع الحمل التي تدمج وسائل منع الحمل مع الرقائق الكيميائية الدقيقة الخاضعة للرقابة. بالنسبة لبعض النساء ، بما في ذلك أولئك الذين ليس لديهم وصول مستمر إلى الموارد الطبية ، قد يكون من غير الملائم أو الصعب الاستمرار في تناول وسائل منع الحمل عن طريق الفم. تم تصميم جهاز جديد يشبه الرقائق مع آلاف الآبار المملوءة بالأدوية للزرع تحت الجلد حيث يدير الأدوية المانعة للحمل لسنوات. تتحلل أغطية الآبار عندما يتم توجيه تيار كهربائي صغير إلى البئر. يمكن تشغيل وإيقاف الرقائق ، مما يمكن النساء من بدء أو إيقاف تحديد النسل في أي وقت.

(الشريحة 15) أجهزة توصيل الأدوية الطبية هي أجهزة مزروعة داخل جسم الإنسان لإطلاق الأدوية ببطء في أوقات محددة أو إطلاق الأدوية عند توجيهها. يمكن أن تسبب الأجهزة الطبية مشاكل ، بما في ذلك التفاعلات السطحية للدم مما يؤدي إلى حدوث عدوى وتجلط الدم ومقاومة المضادات الحيوية التي تؤدي إلى فشل الجهاز. تحدث هذه المشاكل بسبب وضع جسم غريب داخل الجسم. قد يكون على سطح الجهاز بكتيريا قبل الزرع أو قد يحاول الجسم إزالة الجهاز لأنه يشعر أنه غير طبيعي. تفاعلات سطح الدم هي كيفية تفاعل الجسم وسطح الجهاز عند ملامسة بعضهما البعض. لمكافحة هذا ، تم تصميم الأسطح الاصطناعية لإبطال هذه التفاعلات. تتمثل إحدى الطرق في سطح مملوء بالعقاقير حيث يطلق السطح الدواء بمرور الوقت. في تخلص من المخدرات السطح ، الدواء مصنوع تحفيزيًا- وهذا يعني أن الدواء ينتج داخل الجسم عن طريق تفاعل كيميائي.

(الشريحة 16) على سبيل المثال ، الأطر العضوية المعدنية (MOFs) عبارة عن مركبات تتكون من أيونات المعادن التي تتصل بجزيئات عضوية مكونة الأطر. يمكن أن تختلف هذه الأطر بشكل كبير من بعد واحد إلى ثلاثي الأبعاد. تصنع الأطر ثلاثية الأبعاد قنوات مسامية حيث يمكن أن تحدث تفاعلات كيميائية. يمكن إنتاج أكسيد النيتريك على وجه التحديد بالنسبة للأدوية. يساعد أكسيد النيتريك في علاج الجروح المزمنة ناقل عصبيوهو تبادل الإشارات بين الخلايا العصبية في الجسم. إذا تم حظر إشارة ، فقد يتسبب ذلك في حدوث مشكلات. على سبيل المثال ، إذا تم حظر إشارات الألم ، كيف تعرف أن لديك إصابة تهدد حياتك؟ إن إطلاق أكسيد النيتريك المستمر لهذه الأطر العضوية المعدنية لديه القدرة على الاستمرار لمدة أسبوعين إلى 12 أسبوعًا.

اختراعات "المواد الذكية" مثل الأطر العضوية المعدنية لديها إمكانية الاستخدام في النقل المستهدف للأدوية في الجسم. توجد إمكانيات لا حصر لها لأنظمة توصيل الأدوية في المستقبل. ستساعد الأبحاث المستقبلية في تحديد التقنيات التي سيتم تنفيذها عاجلاً وليس آجلاً. الاختراعات والابتكارات هي نتيجة بحث محدد موجه نحو الهدف. ما المشكلة التي تريد حلها؟ ما هي الأفكار التي لديك؟

الأنشطة المرتبطة

  • إثبات المفهوم: تغليف الأدوية المعجزة - يتبع الطلاب خطوات عملية التصميم الهندسي حيث يصنعون نماذج أولية لتغليف القشرة كبيرة الحجم لتوصيل الأدوية عن طريق الفم باستخدام المواد المنزلية. يقوم كل فريق بتغليف كرة Wiffle & # 174 تحتوي على مسحوق مزيج مشروب ملون ، والذي يمثل قشرة مسامية تحتوي على دواء معجزة جديد. يغمرون نماذجهم الأولية في دلاء من الماء لاختبارات التوقيت. تمر الفرق على الأقل بثلاث تكرارات للتصميم / الاختبار ، بهدف تحقيق حلول تفي بمتطلبات تأخير إطلاق الدواء ومدته.

اختتام الدرس

على مر السنين ، تطورت المستحضرات الصيدلانية من الحقن العشبي البسيط في الشاي والمعاجين التي يصنعها الصيدلانيون إلى الحقن المعقدة والغرسات. في المستقبل ، يمكننا أن نتوقع اختراع أدوية وأجهزة وطرق جديدة لتوصيل الدواء.

المفردات / التعاريف

الامتصاص: عملية امتصاص جزيء ما أو امتصاصه في منطقة أو جزء آخر ، مثل الدواء الذي يمتصه الجهاز الهضمي في مجرى الدم.

التوافر البيولوجي: مدى إمكانية استخدام الجسم للدواء. كيف يتفاعل الدواء مع الجسم. إذا كان الدواء يتمتع بتوافر حيوي جيد ، فإن خصائصه الفيزيائية تمكنه من استخدامه بسهولة.

محفز: مادة تساعد على تحسين التفاعل الكيميائي في الجسم من أجل إنتاج المزيد من عقار أو مادة كيميائية.

بلورة بلورة تتكون من مكونين أو أكثر ، مثل الأيونات أو الجزيئات أو الذرات ، في نسبة متكافئة محددة.

الكريستال: مادة صلبة تتكون من نمط مرتب في جميع الاتجاهات.

تدهور: عملية تحلل أو تحلل شيء يصبح فيه غير صالح للاستعمال.

الانتشار: حركة الجزيئات بطريقة عشوائية لخلق بيئة مركزة بشكل متساوٍ.

إدارة الدواء: كما يشير إلى المستحضرات الصيدلانية ، طريقة إيصال الدواء إلى جسم الإنسان.

توصيل الدواء: طريقة لنقل المستحضر الصيدلاني إلى موقع الجسم المطلوب.

تخلص من المخدرات: جسم يطلق مخدرًا خلال فترة زمنية.

المدة: طول الفترة الزمنية التي يستمر فيها وجود شيء ما ، مثل إطلاق دواء.

الفعالية: القدرة على تحقيق النتيجة المرجوة. على سبيل المثال ، مدى قدرة الدواء على التثبيط إذا تسبب في تثبيط بنسبة 100٪ ، فإن له فعالية عالية.

التغليف: كما يشير إلى المستحضرات الصيدلانية ، طريقة تشبه الغلاف لطلاء جزيئات الدواء لتمكين إطلاقها في أوقات محددة باستخدام الانتشار.

الاستنشاق: كما يشير إلى المستحضرات الصيدلانية ، وهي طريقة لإعطاء الدواء باستخدام الرئتين لنقل الدواء إلى مجرى الدم.

الحقن (الطب): كما يشير إلى المستحضرات الصيدلانية ، وهي طريقة لإدارة الدواء تستخدم نوعًا من الإبر لدفع الدواء إلى مجرى الدم أو الجلد أو العضلات. ثلاثة أنواع: وريدي وتحت الجلد وعضلي. يُطلق عليه أيضًا & quotshot. & quot

الحقن العضلي: طريقة لإعطاء الدواء عن طريق إدخال إبرة مباشرة في العضلة.

الحقن في الوريد: طريقة لإعطاء الدواء باستخدام التسريب مباشرة في مجرى الدم.

النقل العصبي: تبادل الإشارات بين الخلايا العصبية في الجسم التي تساعد على نقل المعلومات في جميع أنحاء الجسم ، مثل التعرف على الألم.

عن طريق الفم: طريقة لإعطاء الدواء باستخدام الفم والجهاز الهضمي لتحقيق الامتزاز في مجرى الدم.

صيدلاني: دواء يستخدم لأغراض طبية ، مثل تشخيص المرض أو علاجه أو الوقاية منه.

بوليمر: جزيء ضخم يتكون من وحدات فرعية متكررة.

الذوبان: خاصية المادة لتذوب في المحلول.

الحقن تحت الجلد: طريقة لإعطاء الدواء عن طريق إدخال إبرة مباشرة في طبقة الجلد.

تحميلة: طريقة لإعطاء الدواء باستخدام المستقيم أو المهبل أو مجرى البول لامتصاص المستحضرات الصيدلانية.

موضعي: كما يشير إلى المستحضرات الصيدلانية ، وهي طريقة لإعطاء الدواء مباشرة إلى الموقع المصاب ، مثل قطرات العين أو غسول على الجلد أو رقعة عبر الجلد.

السمية: درجة ضرر مادة ما للإنسان.

تقدير

سؤال تحدي: كما هو موضح في الشريحة 2 ، اطرح سؤال التحدي التالي على الفصل. اطلب من الطلاب طرح الأفكار في مجموعات صغيرة لمدة خمس دقائق. ثم اطلب من المجموعات أن تشارك أفكارها في نقاش صفي.

  • تخيل أنك طبيب أو مساعد طبيب أو ممرض ممارس. تعاني مريضتك من حالة تتطلب منها الاحتفاظ بمستويات ثابتة من الدواء في جسدها ، لكنها غير قادرة على البلع. تحتاج إلى تناول أدويتها مرتين يوميًا على الأقل لبقية حياتها. ما هي الطريقة (الطرق) الأخرى التي يمكنك استخدامها لإعطاء دوائها؟ لضمان امتثال المريض وسلامته ، يجب أن تكون طريقة توصيل الدواء بسيطة قدر الإمكان. (توقع اقتراحات مثل الحقن / الحقن وأجهزة الاستنشاق والمراهم وما إلى ذلك)

اختتم بالإشارة إلى أن التقنيات الجديدة تولد أولاً من خلال تحديد المعايير والقيود اللازمة لحل مشكلة ما ، ثم إنشاء وتطوير واختبار الحلول التي تلبي تلك المتطلبات. هذا البحث المحدد والموجه نحو الهدف هو ما يقوم به باحثو الطب الحيوي لتحقيق تقدم في الرعاية الطبية.

ورقة عمل العرض التقديمي: أثناء عرض PowerPoint ® ، اطلب من الطلاب إكمال ورقة عمل توصيل الدواء. راجع إجاباتهم لتقييم فهمهم للمحتوى المقدم.

تقييم ملخص الدرس

بحوث التكنولوجيا: كلف الطلاب بإكمال ورقة عمل البحوث الصيدلانية ، والتي تتطلب منهم استخدام أجهزة الكمبيوتر مع إمكانية الوصول إلى الإنترنت للبحث عن طرق جديدة لإيصال الأدوية (أمثلة ، كيفية عملها ، اعتبارات الطريقة) وطرق توصيل الأدوية المستقبلية (أفكار الطلاب ، إمكانيات تكنولوجيا النانو ، هندسة الأنسجة). راجع إجاباتهم لقياس عمق التحقيق والفهم.

دعم إضافي للوسائط المتعددة

المواد الحيوية والتكنولوجيا الحيوية: تطوير أنظمة توصيل الأدوية الخاضعة للرقابة وأسس هندسة الأنسجة (الجزء 3) بواسطة Robert S.Langer ، معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (مقطع فيديو مدته 26:50 دقيقة) معلومات مثيرة للاهتمام حقًا من 22:14 إلى 25:55 ، على https://www.youtube.com/watch؟v=ZOgobBrGYVM

نظام توصيل دواء مذهل تُظهر الرسوم المتحركة مثالاً لنظام توصيل الأدوية طويل الأمد (مقطع فيديو مدته 1: 26 دقيقة): https://www.youtube.com/watch؟v=MmGCJEqZkOY

قد تحل كبسولة توصيل الدواء الجديدة محل الحقن (فيديو مدته 1: 35 دقيقة): https://www.youtube.com/watch؟

تكنولوجيا توصيل الدواء: الحاضر والمستقبل (الجزء 2) بواسطة Robert S.Langer ، معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (فيديو مدته 35: 11 دقيقة) على https://www.youtube.com/watch؟

مراجع

فالكارو ، باولو ، بوسو ، داريو. (2011) مسح صورة المجهر الإلكتروني للبذرة داخل بلورات MOF (الصورة مع التسمية التوضيحية). منظمة الكومنولث للبحوث العلمية والصناعية (CSIRO) ، أستراليا. تم الوصول إليه في 27 يناير 2016. http://www.scienceimage.csiro.au/image/11637

حقوق النشر

المساهمون

برنامج الدعم

شكر وتقدير

تم تطوير محتوى المكتبة الرقمية هذا من قبل كلية الهندسة بجامعة هيوستن تحت رقم منحة مؤسسة العلوم الوطنية GK-12 DGE 0840889. ومع ذلك ، لا تمثل هذه المحتويات بالضرورة سياسات NSF ولا يجب أن تفترض المصادقة من قبل الحكومة الفيدرالية.


شاهد الفيديو: أشكال الدواء (كانون الثاني 2022).