معلومة

11.10D: النظام التكميلي - علم الأحياء


يساعد النظام التكميلي الأجسام المضادة والخلايا البلعمية على إزالة مسببات الأمراض من الكائن الحي.

أهداف التعلم

  • وصف وظيفة النظام التكميلي

النقاط الرئيسية

  • تم تحديد النظام التكميلي في الأصل على أنه جزء من جهاز المناعة يسمى جهاز المناعة الفطري.
  • يمكن أيضًا تجنيد النظام التكميلي وتشغيله بواسطة جهاز المناعة التكيفي.
  • المسارات البيوكيميائية الثلاثة التي تنشط النظام التكميلي هي المسار التكميلي الكلاسيكي ، المسار التكميلي البديل ، ومسار القراءة.
  • يتكون النظام التكميلي من بروتينات صغيرة موجودة في الدم ، يصنعها الكبد بشكل عام ، وتنتشر عادة كسلائف غير نشطة. عندما يتم تحفيزها بواسطة محفز ، فإن البروتياز في النظام يشق بروتينات معينة لإطلاق السيتوكينات التي تضخم المزيد من الانقسامات.
  • النتيجة النهائية لسلسلة التنشيط هذه هي التضخيم الهائل للاستجابة وتفعيل مجمع هجوم الغشاء القاتل للخلايا.

الشروط الاساسية

  • طين: عملية ارتباط مستضد بجسم مضاد أو مكمل لجذب الخلايا البلعمية.

النظام التكميلي

نظام مكمل المصل ، الذي يمثل مكونًا رئيسيًا للمناعة الفطرية ، لا يشارك في الالتهاب فحسب ، بل يعمل أيضًا على تعزيز الاستجابة المناعية التكيفية. يؤدي التنشيط المحدد للمكمل عن طريق بروتينات التعرف الفطري أو الجسم المضاد المفرز إلى إطلاق منتجات انشقاق تتفاعل مع مجموعة واسعة من مستقبلات سطح الخلية الموجودة في الخلايا النخاعية والليمفاوية والخلايا اللحمية. يوفر هذا التفاعل المعقد بين منتجات التنشيط التكميلية ومستقبلات سطح الخلية أساسًا لتنظيم استجابات الخلايا B و T.

يلعب النظام التكميلي دورًا مهمًا في الدفاع الفطري ضد مسببات الأمراض الشائعة. تنشيط المكمل يؤدي إلى شلالات قوية وفعالة للبروتين ، والتي تنتهي بتطهير وتحلل العامل الممرض وكذلك في توليد الاستجابة الالتهابية الكلاسيكية من خلال إنتاج جزيئات مسببة للالتهاب قوية. ولكن في الآونة الأخيرة ، تم توسيع دور المكمل في الاستجابة المناعية بسبب الملاحظات التي تربط التنشيط التكميلي بالاستجابات المناعية التكيفية. من المفهوم الآن أن المكمل هو جسر وظيفي بين الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية التي تسمح بدفاع مضيف متكامل لمواجهة التحديات المسببة للأمراض.

تفعيل النظام التكميلي

يمكن تفعيل النظام التكميلي من خلال ثلاثة مسارات رئيسية: الكلاسيكية ، والتعليمية ، والبديلة. يحدث بدء المسار الكلاسيكي عندما يرتبط C1q ، في مركب مع C1r و C1s سيرين بروتياز (مجمع C1) ، بمنطقة Fc للأجسام المضادة المثبتة للمكملات (بشكل عام IgG1و IgM) تعلق على الأسطح المسببة للأمراض. يؤدي التنشيط التحفيزي لـ C1r و C1s بدوره إلى شق C4 و C2 إلى أجزاء أكبر (C4b ، C2a) وأصغر (C4a ، C2b). ترتبط الأجزاء الأكبر لتشكل C4bC2a على الأسطح المسببة للأمراض ، ويكتسب المركب القدرة على شق C3 ويسمى C3 convertase.

توليد C3 convertase ، الذي يشق C3 في anaphylatoxin C3a و opsonin C3b ، هو النقطة التي تتلاقى عندها جميع سلاسل التنشيط التكميلية. عندما ينقسم C3 إلى C3b ، فإنه يفضح رابطة thioester الداخلية التي تسمح بالربط التساهمي المستقر لـ C3b مع مجموعات الهيدروكسيل على الكربوهيدرات القريبة والبروتينات. يدعم هذا النشاط النظام التكميلي بأكمله عن طريق "وضع علامات" فعالة على الكائنات الحية الدقيقة على أنها أجنبية ، مما يؤدي إلى مزيد من التنشيط التكميلي على السطح المطحون وحوله وينتهي بإنتاج الأنافيلاتوكسينات وتجميع معقدات الهجوم الغشائي.

وظائف النظام التكميلي

تعد وظائف النظام التكميلي ، والتأكسد ، والتحلل ، وتوليد الاستجابة الالتهابية من خلال وسطاء قابل للذوبان ، نموذجية وتمثل مكونًا متميزًا جيدًا للدفاع الفطري للمضيف. أصبح من المفهوم بشكل متزايد أن الوظائف التكميلية في دفاع المضيف تتجاوز الاستجابات المناعية الفطرية. أثار اكتشاف الخلايا الليمفاوية B المرتبطة بـ C3 السؤال في وقت مبكر من السبعينيات حول ما إذا كان النظام المتمم متورطًا في الاستجابات المناعية التكيفية. أظهر العمل اللاحق أن استنفاد C3 أضعف الاستجابات المناعية الخلطية وقدم دليلًا مباشرًا على أن الاستجابات التكيفية الفعالة كانت متوقفة على نظام مكمل سليم في بعض الحالات.

دراسة إضافية على الحيوانات التي تحمل نقصًا طبيعيًا في التكميلية أوضحت أن المسار الكلاسيكي كآلية حاسمة لاحتجاز المستضد الفعال والاحتفاظ بالأنسجة اللمفاوية (على سبيل المثال ، بصيلات الطحال) ، مما يشير إلى أن الوظيفة الرئيسية للنظام المتمم هي توطين المستضدات الأجنبية في مواقع المناعة المهمة لاستجابات الخلايا الليمفاوية.


تكملة وتنظيم استجابات الخلايا التائية

النظام التكميلي هو مكون رئيسي تطوري قديم للمناعة الفطرية المطلوبة لاكتشاف وإزالة مسببات الأمراض الغازية. تم اكتشافه منذ أكثر من 100 عام وتم تعريفه في الأصل على أنه نظام خفر مشتق من الكبد ، يقوم بتدوير الدم والذي يتوسط بشكل كلاسيكي في عملية قتل الميكروبات الخطرة وبدء التفاعل الالتهابي العام. في الآونة الأخيرة ، ظهر المتمم أيضًا كلاعب حاسم في المناعة التكيفية من خلال قدرته على توجيه استجابات الخلايا البائية والتائية. على وجه الخصوص ، أدى العمل على تأثير المكمل على استجابات الخلايا التائية إلى اكتشافات مفاجئة بأن النظام التكميلي يعمل أيضًا داخل الخلايا ويشارك في تنظيم العمليات الخلوية الأساسية ، في الغالب تلك ذات الطبيعة الأيضية. هنا ، نراجع المعرفة الحالية حول دور المكمل في بيولوجيا الخلايا التائية ، مع التركيز على الأنشطة الجديدة داخل الخلايا وغير الكنسية لهذا النظام القديم.


نظرة عامة على نظام التكملة

يعد النظام التكميلي أحد الآليات الرئيسية التي يتم من خلالها تحويل التعرف على العوامل الممرضة إلى دفاع مضيف فعال ضد العدوى الأولية. المكمل عبارة عن نظام من بروتينات البلازما يمكن تنشيطها مباشرة عن طريق مسببات الأمراض أو بشكل غير مباشر عن طريق الجسم المضاد المرتبط بالعوامل الممرضة ، مما يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات التي تحدث على سطح مسببات الأمراض وتولد مكونات نشطة ذات وظائف مختلفة للمستجيب.

هناك ثلاثة مسارات للتنشيط التكميلي: المسار الكلاسيكي ، الذي يتم تشغيله مباشرة بواسطة العامل الممرض أو بشكل غير مباشر عن طريق ربط الجسم المضاد بسطح العامل الممرض بمسار MB-lectin والمسار البديل ، والذي يوفر أيضًا حلقة تضخيم للمسارين الآخرين.

يمكن بدء جميع المسارات الثلاثة بشكل مستقل عن الجسم المضاد كجزء من المناعة الفطرية. تتكون الأحداث المبكرة في جميع المسارات من سلسلة من تفاعلات الانقسام حيث يرتبط منتج الانقسام الأكبر بشكل تساهمي بسطح العامل الممرض ويساهم في تنشيط المكون التالي.

تتلاقى المسارات مع تكوين إنزيم C3 convertase ، الذي يشق C3 لإنتاج المكون التكميلي النشط C3b. إن ارتباط أعداد كبيرة من جزيئات C3b بالعامل الممرض هو الحدث المركزي في التنشيط التكميلي. يتم التعرف على المكونات المكملة المقيدة ، وخاصة C3b المربوطة وشظاياها غير النشطة ، من خلال مستقبلات تكميلية محددة على الخلايا البلعمية ، والتي تبتلع مسببات الأمراض التي يتم طمسها بواسطة C3b وشظاياها غير النشطة.

تجند شظايا الانقسام الصغيرة لـ C3 و C4 وخاصة C5 الخلايا البلعمية إلى مواقع العدوى وتنشطها عن طريق الارتباط بمستقبلات محددة مقترنة ببروتين G. تعمل هذه الأنشطة معًا على تعزيز امتصاص وتدمير مسببات الأمراض عن طريق البالعات. تبدأ جزيئات C3b التي تربط C3 convertase نفسها الأحداث المتأخرة ، وتربط C5 لتجعلها عرضة للانقسام بواسطة C2b أو Bb.

يتسبب جزء C5b الأكبر في تجميع مجمع هجوم الغشاء / MAC ، مما قد يؤدي إلى تحلل بعض مسببات الأمراض. يتم تعديل نشاط المكونات التكميلية من خلال نظام من البروتينات التنظيمية التي تمنع تلف الأنسجة نتيجة الارتباط غير المقصود للمكونات التكميلية المنشطة بالخلايا المضيفة أو التنشيط التلقائي للمكونات التكميلية في البلازما.


تكمل ما وراء الشلال

تساهم آليات المستجيب للمكمل بشكل مباشر في القضاء على الجسيمات غير المرغوب فيها ، ومع ذلك ، لا يتم تحقيق السعة الكاملة للنظام التكميلي إلا من خلال تعاونه المكثف مع أنظمة الدفاع الأخرى 1.5. في الواقع ، تم وصف عدد كبير من آليات الحديث المتبادل ومراجعتها على نطاق واسع خلال السنوات القليلة الماضية 1،5،10. على الرغم من أن مدى ارتباطاته الجزيئية والخلوية يمكن أن يشير إلى دور لا غنى عنه للمكمل في تنسيق الاستجابات المناعية ، فمن المهم أن نتذكر دوره الأساسي باعتباره أول كاشف للتهديد في الخط. يعد الحديث المتبادل بين المستجيبات التي تم إنشاؤها بعد الاستشعار الأولي بوساطة PAMPs و DAMPs مع أنظمة دفاع أخرى أمرًا مهمًا لترجمة رسالة التهديد إلى إشارات خلوية تعدل استجابة المصب 1،8. في حين أن الحد من الحديث المتبادل التكميلي ، على سبيل المثال بسبب أوجه القصور في المكونات التكميلية ، يمكن أن يؤثر على استجابة النظام لبعض الإهانات ، قد يكون التأثير الكلي على عمل الأنظمة المتصلة صغيرًا في كثير من الأحيان. على العكس من ذلك ، كما تمت مناقشته لاحقًا ، غالبًا ما يكون للتحفيز غير المقصود للنظام التكميلي عواقب التهابية في اتجاه مجرى النهر. يصف القسم التالي أمثلة مهمة ومفاهيم ناشئة تتعلق بالحديث المتبادل بوساطة تكميلية. قد تكون بعض هذه الآليات محددة السياق بدرجة كبيرة والعديد من الآليات التي تم وصفها في نماذج حيوانية تنتظر التأكيد في الأنظمة البشرية ، ومع ذلك ، توضح هذه الأمثلة مدى اندماج النظام التكميلي بإحكام في العديد من جوانب المراقبة المناعية والتوازن.

الحديث المتبادل مع أنظمة التخثر

ينطوي التعاون بين نظامي التكميل ونظام التخثر على العديد من الآثار المحتملة على الصحة والمرض 31. يتم تشغيل كلا الشلالين بواسطة خطوات تنشيط متدرجة بوساطة البروتياز السيرين ، وقد تم الإبلاغ عن أمثلة لكل مسار ينشط الآخر. على سبيل المثال ، يمكن أن تنشط إنزيمات التخثر مثل الثرومبين والكاليكرين C3 و / أو C5 ، في حين أن بعض MASPs يمكن أن تشق الفيبرينوجين والبروثرومبين والعامل الثالث عشر ، من بين أمور أخرى. ومع ذلك ، عادة ما تكون أنشطة التنشيط المتبادل منخفضة عند مقارنتها بطرق التنشيط العادية ، ولا يزال يتعين استكشاف الآثار الفسيولوجية (المرضية) لهذا الحديث المتبادل. بغض النظر عن طريقة التكاثر ، تؤثر الأنافيلاتوكسينات على التخثر من خلال التأثيرات المباشرة على الصفائح الدموية والعَدِلات والخلايا البطانية أو عن طريق تحفيز السيتوكينات المؤيدة للتخثر. على سبيل المثال ، يمكن أن يحفز C5aR1 التعبير عن عامل الأنسجة (TF) ، وبالتالي يؤدي إلى مسار التخثر الخارجي 32. على العكس من ذلك ، فإن مثبط انحلال الفيبرين القابل للتفعيل بالثرومبين (TAFI) هو كربوكسي بيبتيداز (كاربوكسي بيبتيداز B2) ، وهو الشكل النشط الذي يزيل الزارجينات anaphylatoxins ويخفف من آثارها. يلعب عامل von Willebrand (vWF) دورًا تعديليًا معقدًا في التفاعل التكميلي & # x02013 coagulation. يمكن أن توفر الأشكال متعددة الأبعاد الكبيرة جدًا من vWF ، كما لوحظ بعد إصابة الأنسجة ، منصة ملزمة لـ C3b لتحريك تنشيط المكمل. في الوقت نفسه ، يتفاعل vWF مع FH ويعزز نشاطه العامل المساعد لتدهور C3b بوساطة FI. على العكس من ذلك ، يبدو أن FH يتداخل مع التحلل المائي لـ vWF multimers بواسطة ADAMTS. تم اقتراح هذا التعديل ثنائي الاتجاه لتقوية تراكم الصفائح الدموية مع الحفاظ على تنشيط المكمل تحت السيطرة 33.

لقد حظيت العلاقة بين تنشيط الصفائح الدموية والمكملات باهتمام كبير في العقود القليلة الماضية ، لكنها لا تزال غامضة 34. تبدو الصفائح الدموية غير متأثرة إلى حد كبير بالمكمل عندما تكون في شكلها الهادئ عند التنشيط ، ومع ذلك ، تتفاعل الصفائح الدموية مع المكمل من خلال تفاعل معقد. على سبيل المثال ، يتم التعرف على كبريتات شوندروتن المكشوفة على سطح الصفائح الدموية بواسطة المنشط C1q والمنظمين FH و C4BP. يمكن أن يؤدي تعرض gC1qR المكشوف إلى ارتباط C1q إضافي بالصفائح الدموية ، ويمكن لـ P-selectin ، الذي يعمل بمثابة رابط لـ C3b ، بدء تكوين المحول على سطح الصفائح الدموية المنشطة. أظهرت دراسة أجريت عام 2015 أن C3 يمكن أن تلتصق بالصفائح الدموية المنشطة حيث يتم تحويلها إلى حالة شبيهة بالتحلل المائي قادرة على تكوين المحولات والارتباط بـ CR3 (المرجع 35). قد يؤدي إطلاق المكونات التكميلية مثل FD من حبيبات & # x003b1 للصفائح الدموية المنشطة إلى زيادة معدل دوران المكمل بوساطة التحويل. الصفائح الدموية نفسها محمية جيدًا من التلف التكميلي من خلال التعبير والمشاركة من قبل المنظمين التكميليين 31 ، 34 ومع ذلك ، قد يكون توليد المؤثرات التكميلية مهمًا في تعزيز تنشيط الصفائح الدموية. يمكن لـ MAC القابل للذوبان (أي ، sC5b & # x020139) أن يؤدي إلى إفراز الصفائح الدموية & # x02019 & # x003b1-granules ، و C1q يستحث التعبير عن P-selectin ، من بين تأثيرات أخرى 34. كما تم وصف Anaphylatoxins كمنشطات الصفائح الدموية. على الرغم من أن C3aR و C5aR1 بالكاد يمكن اكتشافهما على الصفائح الدموية المستريحة ، إلا أنهما يتم تنظيمهما بقوة عند تنشيط الصفائح الدموية. لا تزال التأثيرات الفسيولوجية للتحدث المتبادل للصفيحات المكملة & # x02013 على الإجراءات الدفاعية للمكمل أو على إزالة الصفائح الدموية محل نقاش ، لكن الملاحظات الحالية تشير إلى أن تنشيط المكمل المخفف على الصفائح الدموية المنشطة عن طريق التحفيز بوساطة المستجيب يعمل على الحفاظ على تنشيط الصفائح الدموية أو تضخيمه 31.

التنسيق مع مسارات المناعة الأخرى

يمكن لمنتجات التنشيط التكميلية ، وخاصة C3a و C5a ، تعديل حالة التنشيط لمعظم أنواع الخلايا المناعية ، بما في ذلك العدلات ، والخلايا الوحيدة ، والضامة ، والخلايا المتغصنة 19،36،37 (الشكل 2). على سبيل المثال ، تم وصف آلية التغذية الراجعة الإيجابية بين تفعيل العدلات والمكملات في المختبر: يمكن لـ C5a تنشيط العدلات لإفراز البيرولين الذي بدوره ينشط المكمل على مصائد العدلات خارج الخلية لتوليد المزيد من C5a. قد يؤدي استمرار إشارات الالتهاب المشتقة من العدلات إلى تعزيز آليات الدفاع ولكن له أيضًا عواقب مرضية في أمراض مثل التهاب الأوعية الدموية المرتبط بالجسم المضاد السيتوبلازمي المضاد للغذاء (ANCA) (انظر أدناه). على النقيض من ذلك ، أظهرت الإشارات بوساطة C3a تأثيرًا وقائيًا في نموذج الفأر للإصابة بنقص التروية والإصابة بالتروية (IRI) ، مما يحد من تعبئة العدلات استجابة للإصابة 40. تم ربط المكمل أيضًا بتطوير وتوظيف الخلايا المثبطة المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs) ، والتي يتم التعرف عليها بشكل متزايد على أنها لاعبين مهمين في الاستجابة المناعية للسرطان أو عمليات الزرع. على سبيل المثال ، كان تحريض تطور MDSC بواسطة الخلايا النجمية الكبدية في الخلايا المتغصنة الفئران المستزرعة يعتمد بشدة على C3 ، وإضافة iC3b الخارجية إلى مزارع الخلايا التغصنية أثرت على تمايز MDSC 41. في البيئة الدقيقة للورم ، يؤدي التنشيط التكميلي إلى توظيف و / أو تنشيط MDSCs بطريقة تعتمد على C5a ، كما هو موضح في نموذج سرطان عنق الرحم التوليفي 42.

يحفز توليد المؤثرات التكميلية مجموعة واسعة من الاستجابات المناعية والالتهابية والتخثرية. على سبيل المثال ، يمارس Anaphylatoxin C5a تأثيرات التهابية قوية من خلال العمل كمجذب كيميائي ومحفز للخلايا المناعية المختلفة عبر إشارات C5aR1 بوساطة ، وبالتالي التأثير على التحضير والتفعيل مع إطلاق الوسطاء (على سبيل المثال ، السيتوكينات ، فخاخ العدلات خارج الخلية (NETs)) والتمايز والنشاط الوظيفي. يحتوي C3a على طيف مميز من C5a وقد ثبت ، على سبيل المثال ، أنه ينشط الخلايا البدينة. يؤدي تنشيط الخلايا البلعمية الاحترافية إلى تحفيز التعبير عن المستقبلات التكميلية ، والتي تتيح البلعمة بوساطة تكميلية ، بينما يؤثر الحديث المتبادل بين C5aR و Fc & # x003b3R و dectin-1 أيضًا على امتصاص الجسم المضاد بوساطة. يعد التزام الأوبسونين بـ CR1 على كريات الدم الحمراء آلية مهمة توجه المجمعات المناعية إلى الكبد والطحال. يعمل تنشيط المكمل أيضًا على تعديل الاستجابات المناعية التكيفية عن طريق خفض عتبة تحفيز الخلايا البائية (عبر تفاعل iC3b أو C3dg مع CD21) أو عن طريق التأثير على تنشيط الخلايا التائية (على سبيل المثال ، عن طريق ربط C3b بـ CD46) والتمايز والتوازن. يمكن للمستجيبات المكملة مثل C5a ، ومركب هجوم الغشاء الخفي (MAC) ، و MASP-1 ، تنشيط الخلايا البطانية مباشرةً ، وعلى سبيل المثال ، زيادة التعبير عن عامل الأنسجة (TF) كمحفز للتخثر. قد يتم تنشيط البروتياز السيرين لأنظمة التكميل والتخثر في ظل ظروف معينة للمساهمة في التهاب الخثرات. في نفس الوقت ، قد يؤدي إطلاق البروتينات التكميلية وربط كل من المنشطات والمنظمين التكميليين إلى الصفائح الدموية إلى تضخيم استجابة الصفائح الدموية والمساهمة في إزالة الصفائح الدموية ومسببات الأمراض على حد سواء. BCR ، مستقبلات الخلايا B NK ، القاتل الطبيعي TLR ، مستقبلات تشبه Toll.

التفاعلات مع الخلايا العارضة للمستضد

للمكمل دور مزدوج في تنشيط خلايا تقديم المستضد (APCs) ، اعتمادًا على المستقبل المستهدف ونوع الخلية المعنية. يؤدي تنشيط الضامة بواسطة C1q أو iC3b إلى تحفيز إنتاج IL-10 ومشاركتها في إزالة الخلايا المبرمجة والجزيئات التالفة & # x02014 الآليات الفسيولوجية التي لا ترتبط بعملية التهابية. على العكس من ذلك ، فإن تحفيز البلاعم باستخدام C3a أو C5a أو C5b & # x020139 عادة ما يؤدي إلى النمط الظاهري للالتهابات مع إنتاج iNOS و TNF و IL-1 & # x003b2 للقضاء على مسببات الأمراض 37. وبالمثل ، يرتبط ارتباط C3aR أو C5aR1 بالخلايا المتغصنة بتنشيطها عبر إشارات PI3K / AKT و ERK و NF - & # x003baB ، بينما يدعم C1q تمايز الخلايا الأحادية تجاه الخلايا المتغصنة عن طريق إشراك مستقبلات تشبه الغلوبولين المناعي المرتبط بالكريات البيض 1 (المرجعان 43 ، 44).

نظرًا للتأثيرات الواسعة للمكملات على استجابات APC ، فمن المعقول أن نفترض أن ناقلات APC التي تم تحضيرها في وجود أو عدم وجود إشارات مشتقة من المكمل سوف تعدل استجابات الخلايا التائية بشكل تفاضلي. لطالما تم تقدير دور C5a في تنشيط APC ، مع الاستقطاب اللاحق لخلايا CD4 + T ، 45. يعدل C3a و C5a استجابات الخلايا التائية من خلال تنظيم مستويات التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الدرجة الثانية والجزيئات التنشيطية المشتركة ، وإنتاج السيتوكينات بواسطة APCs.

تعديل نشاط الخلايا التائية

في السنوات الخمس الماضية ، ظهرت مفاهيم جديدة تتعلق بالتعديل المباشر لاستجابات الخلايا التائية بالمكملات. تم اقتراح التنشيط المحلي لـ autocrine C3 و C5 المشتق من الخلايا التائية لتنظيم تعبير C3aR و C5aR1 على كل من الخلايا APCs و T ، مما يؤدي إلى التنشيط المباشر لخلايا CD4 + T. ومع ذلك ، فإن النتائج المتناقضة ، مثل عدم القدرة المبلغ عنها للكشف عن C5aR1 على الخلايا التائية في الفئران المراسل C5aR-GFP 47 ، تشير إلى أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الظروف التي قد تؤثر فيها التأقيدات على الخلايا التائية. يمثل التشوير عبر CD46 ، الذي يعمل كمنظم ومستقبل لـ C3b والروابط الأخرى ، آلية أخرى يتفاعل بها المكمل مع المسارات المناعية. تنتج الخلايا التائية المنشطة C3 ، والتي ، عند تنشيطها محليًا إلى C3b ، يمكنها إطلاق إشارات مشتقة من CD46 والتي تعتبر بالغة الأهمية لتحريض المساعد من النوع 1 T (Tح1) المناعة الخلوية عبر مسار إشارات الشق وإنتاج IL-10 49،50. تمشيا مع هذه النتائج ، فإن الأفراد الذين يعانون من نقص في CD46 أو C3 لديهم T دون المستوى الأمثلح1 الردود في المختبر 50،51. أظهرت دراسة أجريت عام 2013 أنه يمكن معالجة C3 داخل الخلايا إلى C3a و C3b بواسطة البروتياز كاثيبسين L الناتج عن الخلايا التائية ، حيث نظمت إشارات CD46 و C3aR الناتجة عن تحريض Tح1 و تح17 استجابات الخلية 52.

التفاعلات مع مستقبلات التعرف على الأنماط

بالإضافة إلى المكمل ، يتم استشعار DAMPs و PAMPs من خلال عدة فئات من مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) ، بما في ذلك المستقبلات الشبيهة بالتول (TLRs) ، والمستقبلات المحتوية على متكرر الغني باللوسين (NLRPs) ، ومجال قليل القلة المرتبط بالنيوكليوتيدات (NOD) - مثل المستقبلات ، مستقبلات تشبه RIG-I ، ومستقبلات لكتين من النوع C 53. على الرغم من أن بعض الأدوار الفسيولوجية لهذه المستقبلات لا تزال قيد التحقيق ، تشير الدلائل إلى أن الحديث المتبادل بين التكملة و PRR يحدد نوعية وحجم الاستجابات الفطرية واستقطاب المناعة التكيفية 1،5،46،53،54. بشكل ملحوظ ، بينما تتميز PRR بتعبيرها الخاص بالأنسجة ، يتم التعبير عن المكونات التكميلية بواسطة جميع الأنسجة تقريبًا ولكن على مستويات مختلفة 55. يعد التوزيع والتفاعل بين مختلف PRRs والمكملات أمرًا ضروريًا لدفاع المضيف ، لا سيما في الأعضاء المكشوفة مثل الكلى ، ولكنه قد يؤدي أيضًا إلى حدوث أحداث سلبية. في الواقع ، PRRs والمكملات تشارك في أمراض نفس أمراض الكلى وهي من العوامل الحاسمة التي تحدد نتيجة زرع الكلى 56 & # x0201360.

أظهر قدر كبير من العمل تعاونًا مكثفًا بين الاستجابات التي تتم بوساطة تكميلية و TLRs 1،5،54،61. تكملة إشارات المستجيب عبر C3aR و C5aR1 ، على وجه الخصوص ، ولكن أيضًا CR3 و gC1qR تعدل استجابات TLR مع التأثيرات على إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات بواسطة الماوس و / أو APCs البشرية 54،62. وتجدر الإشارة إلى أن التأثيرات المتناقضة على ما يبدو تُلاحظ اعتمادًا على ما إذا كانت الخلايا التغصنية أو الخلايا الوحيدة أو الضامة مستهدفة 54. تم استكشاف هذا التعديل التفاضلي بواسطة C5a بشكل أكبر في دراسة أجريت عام 2013 والتي أظهرت أنه استجابةً لعديد السكاريد الدهني ، عزز C5a إفراز السيتوكينات المنشطة للالتهاب بواسطة الخلايا الأحادية ، ولكنه تسبب في استجابة مضادة للالتهابات في البلاعم ، مع إنتاج IL-10 المضاد للالتهابات ( المرجع 63). تم توفير نظرة ثاقبة إضافية من خلال الملاحظة التي تفيد بأن CR3 يعدل بشكل إيجابي الاستجابات التي يسببها عديد السكاريد الدهني في الخلايا التغصنية النخاعية ، ولكن ليس الضامة ، من خلال تعزيز الالتقام الخلوي بوساطة الجسيم الداخلي للـ TLR المطلوب للإشارة اللاحقة. لدعم الحديث المتبادل ثنائي الاتجاه بين TLRs والمكملات ، يؤدي تنشيط TLR4 في نموذج الفأر للإنتان إلى زيادة إنتاج FB في الأنسجة مثل القلب والرئة والكلى والكبد والطحال مما يؤدي إلى زيادة تنشيط المكمل بدوره يرتبط بزيادة إشارات TLR 65.

ضبط النشاط الملتهب

تشير عدة أسطر من الأدلة إلى أن التنشيط التكميلي يعدل الوظيفة الالتهابية. على سبيل المثال ، تم إثبات التعاون بين C3aR و TLR و NLRP3 في الخلايا الوحيدة البشرية ، حيث يبدو أن C3a يعدل إنتاج TLR4 بوساطة IL-1 & # x003b2 مع تنشيط NLRP3 الالتهاب وتحريض Tح17 استجابات للخلايا التائية 67. ترسب كميات دقيقة من MAC على أسطح الخلايا ، والتي يمكن أن تعكس تنظيمًا غير لائق في حالات المرض ، وتزيد من العصارة الخلوية Ca 2+ وتؤدي إلى تنشيط NLRP3 68،69. بالإضافة إلى ذلك ، تم تورط C5a بشكل غير مباشر في تعديل تنشيط NLRP3 والالتهاب الناجم عن بلورات الكوليسترول في تصلب الشرايين 70. أخيرًا ، تم إثبات تأثير مثبط لـ C1q على تنشيط الجسيم الالتهابي استجابةً للخلايا المبرمج في الضامة البشرية المحفزة بالسكريات الدهنية 71.

الحديث المتبادل مع أجهزة المناعة التكيفية

يشارك المتمم في التعاون متعدد الأوجه بين أنظمة المناعة الفطرية والتكيفية. يبدو أن هذه القدرة & # x02018bridging & # x02019 قد تم الحفاظ عليها طوال التطور في الأسماك ، من بين الأنواع الأكثر بدائية مع كل من أنظمة المناعة الفطرية والتكيفية ، يلعب C3b دورًا في امتصاص المستضدات بواسطة APCs ، مما يزيد من فعالية عرض المستضد وتكاثره عدد الخلايا B و T 72 & # x0201374. كما ذكرنا سابقًا ، يرتبط iC3b و C3dg بـ CR2 (CD21) ، وهو جزء من معقد مستقبل الخلية B (الشكل 1). يؤدي الارتباط المشترك الناتج عن CR2 ومستقبل الخلية B بواسطة مستضدات iC3b / C3dg المغلفة إلى حد كبير إلى زيادة استجابات الخلايا البائية ، خاصة في بداية الاستجابة المناعية عندما تتوفر كميات محدودة من المستضد 75،76. علاوة على ذلك ، يتوسط طبع الجسيمات بواسطة iC3b و C3dg انتقال المستضدات بين الخلايا البائية والخلايا التغصنية المسامية في العقد الليمفاوية وهو مهم لتحريض خلايا الذاكرة B وصيانتها في المراكز الجرثومية. الأهم من ذلك ، أن إنتاج الأجسام المضادة القوية ضد مسببات الأمراض يحسن الاستجابة المناعية الفطرية من خلال تسهيل تنشيط C1q بوساطة المكمل.

يحدث تعاون مكثف أيضًا بين المكونات التكميلية والأجسام المضادة في توفير وظائف المستجيب. على سبيل المثال ، تنسق المستقبلات المكملة ومستقبلات Fc (FcRs) لتنظيم البلعمة وتعديل الاستجابات المناعية المختلفة 78،79. وصفت دراسة أجريت عام 2012 آلية تداخل معقدة ، حيث تقوم المجمعات المناعية التي تحمل galactosylated IgG1 و Fc & # x003b3RIIB ومستقبلات من النوع C Lectin Dectin-1 بقمع الالتهاب المشتق من C5aR في العدلات ، مما يوفر رؤى آلية جديدة لتنظيم الالتهاب بواسطة المجمعات المناعية 80.

باختصار ، المكمل يحدد نوع وحجم الاستجابات المناعية في الأنسجة المختلفة من خلال التواصل مع مسارات الدفاع الأخرى والخلايا المناعية. من المحتمل أن تكون العديد من هذه الأحداث خاصة بالسياق ، ولا يزال يتعين تحديد الأهمية الفسيولوجية لكل مسار. من الناحية المثالية ، يجب أن يسهل مثل هذا الحديث المتبادل الإزالة السريعة للمتطفلين الميكروبيين ، والبضائع التالفة ، والعوامل الضارة ، ويساهم في إصلاح التوازن والحفاظ عليه. ومع ذلك ، كما هو موضح أدناه ، يمكن أن يكون لهذه الآليات الوقائية آثار ضارة عند تنشيطها بشكل غير مناسب.


تكملة وتنظيم استجابات الخلايا التائية

النظام التكميلي هو مكون رئيسي تطوري قديم للمناعة الفطرية المطلوبة لاكتشاف وإزالة مسببات الأمراض الغازية. تم اكتشافه منذ أكثر من 100 عام وتم تعريفه في الأصل على أنه نظام خفر مشتق من الكبد ، يقوم بتدوير الدم والذي يتوسط بشكل كلاسيكي في عملية قتل الميكروبات الخطرة وبدء التفاعل الالتهابي العام. في الآونة الأخيرة ، ظهر المتمم أيضًا كلاعب حاسم في المناعة التكيفية من خلال قدرته على توجيه استجابات الخلايا البائية والتائية. على وجه الخصوص ، أدى العمل على تأثير المكمل على استجابات الخلايا التائية إلى اكتشافات مفاجئة بأن النظام التكميلي يعمل أيضًا داخل الخلايا ويشارك في تنظيم العمليات الخلوية الأساسية ، وخاصة تلك ذات الطبيعة الأيضية. هنا ، نراجع المعرفة الحالية حول دور المكمل في بيولوجيا الخلية التائية ، مع التركيز على الأنشطة الجديدة داخل الخلايا وغير الكنسية لهذا النظام القديم.


مسارات النظام التكميلي | علم المناعة

في هذه المقالة سوف نناقش حول المسارات الكلاسيكية والبديلة للنظام التكميلي.

1. المسار الكلاسيكي للتكملة:

إن المسار التقليدي للمكملات يتم تثبيته عن طريق تفاعل الجسم المضاد مع المستضد مباشرة (مجمعات الأجسام المضادة القابلة للذوبان أو المجمعات المناعية).

يمكن التوسط في التقدم التدريجي للمسار الكلاسيكي من خلال هذه المراحل المتعاقبة المسماة:

(ط) تنشيط مكون C1

(2) إنتاج C3 convertase

(3) إنتاج C5 convertase و

(4) عمل مجمع الهجوم الغشائي (MAC)

(ط) تنشيط مكون CI:

تتضمن المرحلة الأولى من التنشيط C1 و C2 و C3 و C4. يؤدي مركب الجسم المضاد القابل للذوبان إلى إحداث تغييرات توافقية في الجزء المتبلور (Fc) من جزيء الجسم المضاد الذي يعرض موقع ارتباط لمكون C1 للنظام المتمم.

1. C1 هو بروتين جزيئي معقد موجود في مصل الدم في حالة غير نشطة. وهو عبارة عن مجموعة من ثلاثة بروتينات تسمى - C1q و C1r و C1s ، يتعرف منها C1q على منطقة Fc من الجسم المضاد ويرتبط بها ويظل C1r و C1s كبروتينات غير نشطة مع وحدتين فرعيتين لكل منهما. C1q وجزيئين من كل C1r و C1s معًا هو مركب يسمى C1qr2س2 الذي يستقر بواسطة أيونات Ca 2+.

2. يتم عرض بنية C1 بشكل أساسي بواسطة C1q ، وهو جزيء كبير يتكون من 18 سلسلة متعددة الببتيد ترتبط بطريقة تشكل ستة أذرع حلزونية ثلاثية تشبه الكولاجين. تشكل الأجزاء الأمينية الطرفية ثلثي polypep & shytides الساق بينما تشكل المحطة الكربوكسية ثلث البولي ببتيدات الزهرة الكروية ، والتي تحتوي على موقع الربط لمضاد الجسم الخجول.

3. عادة ، C1r2س2 يبقى المركب في شكل غير نشط ولا يرتبط أبدًا بـ C1q في ذلك الوقت ويظهر التكوين & # 8216S & # 8217. يتضمن كل C1r و C1s مجالين يسمى المجال التحفيزي ومجال التفاعل. بسبب عمل مجال التفاعل في وجود مركب مستضد - جسم مضاد في المصل فإنه يرتبط بـ C1q.

4. يرتبط C1q بمنطقة الجسم المضاد Fc برؤوسه الكروية ، من حيث أنه ينشط سيرين pro & shyteases C1r و C1s وهما إنزيمات محللة للبروتين تعطي بقايا سيرين في الموقع النشط بعد تنشيطها.

عند الارتباط بالجسم المضاد ، يتم حث جزيء واحد من C1r على الانقسام ، ويصبح نشطًا إنزيميًا. تدريجيًا يشق ويحفز ويحفر C1r الثاني وجزيئات C1s. يربط سيرين بروتياز C1s المنشط ويشق وينشط المكونين التاليين من المسار الكلاسيكي ، أي سيرين بروتياز C4 و C2. يسمى مكون CI النشط في النهاية C1qr2س2 (الشكل 7.9 و 10).

تفعيل المسار الكلاسيكي عبر IgM و IgG:

يبدأ التفاعل التعاقبي للنظام التكميلي فقط عندما يرتبط الجسم المضاد بمواقع متعددة على سطح الخلية ، وعادةً ما يكون هذا العامل الممرض. عندما يكون IgM (الخماسي) مرتبطًا بمولد الضد على سطح مستهدف ، فإنه يتطلب على الأقل ثلاثة مواقع ربط للربط C1q.

في حالة جزيء IgG ، فإنه يحتوي على موقع ربط C1q واحد في CH2 مجال Fc. نظرًا لأن الرأس الكروي C1q يتطلب موقعين على الأقل من Fc لتفاعل الجسم المضاد C1 المستقر ، فإنه يشير إلى أن هناك حاجة إلى وجود اثنين من IgG على سطح مستهدف.

تؤثر الاختلافات الهيكلية بين IgM و IgG على مستوى التنشيط. في عملية ربط Clq و shyvation ، يتطلب IgG قدرًا أقل من الوقت ولكن يجب وجود عدد كبير من جزيئات IgG. في حين أن التنشيط IgM يتأخر ولكنه أكثر كفاءة ، يمكن حتى لجزيء IgM واحد بدء العملية (الشكل 7.11).

(2) إنتاج C3 convertase:

إنزيم البروتياز السيرين النشط C1qr2س2 يحتوي على ركيزتين متميزتين ، C4 و C2. مكون C4 هو بروتين سكري كروي كبير يحتوي على ثلاث سلاسل متعددة الببتيد تسمى α و β و γ. يتم تنشيط C4 عندما يتحلل C1s جزءًا صغيرًا C4a من النهاية الأمينية للسلسلة ، ويكشف موقع ربط على الجزء الأكبر C4b. يرتبط جزء C4b بالسطح المستهدف لـ C1 المرتبط بالجسم المضاد الموجود على سطح العامل الممرض.

إلى جانب ذلك ، يعمل مكون C4 النشط ، البروتياز C1s المنشط على بروتين سيرين C2 ، ونتيجة لذلك سيتم قطع الجزء الأصغر C2b بعيدًا عن موقع العمل وسيظل الجزء الأكبر C2a نشطًا في الموقع النشط. بعد ذلك يتم تشكيل المركب النشط C4b2a والذي بدوره يعمل على مكون الركيزة C3. يُطلق على C4b2a اسم C3 convertase للمسار الكلاسيكي.

(3) إنتاج C5 convertase:

يكاد يكون C3 مشابهًا جدًا لـ C4. C3 compo­nent is with two types of polypeptide chains — α and β. C3 convertase (C4b2a) helps to cleave the smaller fragment C3a from the amino terminus of the a chain of C3 component.

Even a single C3 convertase molecule can accelerate the production of more than 200 molecules of C3b, and the result is amplification. In due course produced C3b binds with C4b2a to form a tri-molecular complex called C4b2a3b i.e. C5 convertase.

(iv) Action of membrane attack complex (MAC):

C5 convertase acts on C5 protein component, cleaves C5a from the action site and C5b attaches to the antigenic surface. This bound C5b initiates formation of membrane-attack complex (MAC) by taking participation of C6, C7, C8 and C9 compo­nents gradually and ultimately forms C5b6789 (MAC) which makes a large pore in the membrane of the antigen and accelerates lysis of it (Fig. 7.12).

2. The Alternative Pathway:

Besides the classical pathway, complement system can be initiated by another method called alternative pathway. Unlike classical pathway the alternative pathway is initiated by the cell-wall constituents of both gram-positive and gram- negative bacteria as foreign particles.

Microbial surfaces directly affect the serine protease C3, gradually cleaving of C3 into C3a and C3b. This conformational change extends its effect on another factor i.e. factor B. In turn Ba removed from active site keeping Bb towards the C3b in presence of Mg ++ forms C3bBb, and consi­dered as C3 convertase of alternative pathway.

Binding of C3b exposes a site on factor B that again serves as the substrate for an enzymatically active serum protein called factor D. Actually factor D cleaves the C3b bound factor B, and helps to form C3bBb. The action of C3bBb is very unsta­ble, becomes stabilized by the presence of another exclusive serum protein properdin in this pathway, helps to increase the convertase activity period.

Formation of C3bBb accelerates the auto- catalyse of more C3 component and forms C3bBb3b as C5 convertase. Though structural basis of C3 and C5 convertase vary in these two path­ways of complement system but their mode of action is alike.

Here, C3bBb3b subsequently hydro­pses the bound C5, C6, C7, C8 and C9 respectively, resulting in Membrane Attack Complex (MAC) formation which binds to the antigenic surfaces of microbes (antigen). MAC gradually displaces the membrane phospholipids, forms a large trans­-membrane channel and gradually destroys the membrane and lysis of the antigen occurs.

The Lectin mediated pathway:

The third pathway of complement system is lectin-mediated pathway. Lectin-mediated path­way is activated by the binding of mannose-binding protein present in blood plasma to mannose containing proteoglycans on the surfaces of the bacteria and yeast, it forms MBP-MASP (Mannose-binding protein-mannose-associated serum protease). In lectin pathway MBP-MASP acts on the substrate C4 و ج2 component protein.

Three different pathways of complement acti­vation is shown in the Fig. 7.13.


Complement system in adaptive immunity: B-cell regulation and humoral immunity

The aforementioned functions of the complement system, oposonization, lysis, and generation of the inflammatory response through soluble mediators, are paradigmatic and represent a well-characterized component of an innate host defense. It has become increasingly appreciated that complement functions in host defense extend beyond innate immune responses. The finding that B lymphocytes bound C3 raised the question as early as in the 1970s as to whether the complement system was involved in adaptive immune responses 84 . Subsequent work demonstrated that depletion of C3 impaired humoral immune responses and provided direct evidence that efficient adaptive responses were contingent on an intact complement system in some cases 85 . Further study in animals bearing natural complement deficiencies implicated the classical pathway as a crucial mechanism for efficient antigen trapping and retention in lymphoid tissues (e.g., splenic follicles), suggesting that a major function of the complement system was to localize foreign antigens into immune sites important for lymphocytes responses 86, 87, 88 .

The humoral arm of the adaptive immune response is tasked with protecting extracellular spaces through the generation of effector and memory B cells, and B-cell-produced antibodies, leading to neutralization and opsonization of pathogen and providing immunological memory against reinfection. The potency of this response stems from a complex interplay of immune mechanisms, contingent on the strength of antigenic stimuli and the presence of helper T-cell assistance, among many other factors 2 . Complement effectors are engaged with humoral immunity at multiple stages of B-cell differentiation and can influence B-cell biology on several levels 89, 90 . As alluded to previously, complement enhances B-cell immunity principally through CRs, CR1 (CD35) and CR2 (CD21), expressed on B lymphocytes and follicular dendritic cells (FDCs), and binding to the complement opsonins in a concerted effort with the phagocytic system 75, 90, 91 . CR2 forms a receptor complex with the signaling protein CD19 and the tetraspan protein CD81 to form the B-cell coreceptor complex (CD21-CD19-CD81), which supports an enhanced signal via the B-cell receptor (BCR e.g., surface immunoglobulin) when it encounters antigen coated with complement opsonins (e.g., C3d), resulting in the reduction of B-cell activation threshold by several orders of magnitude 92, 93 . Thus, complement can be viewed as a 'natural adjuvant' and as an instructor of the humoral immune response 94 .

The functional consequence of this modulation of B-cell signaling can be observed in multiple settings. B cells first express the CD21-CD19-CD81 coreceptor as they migrate from the bone marrow into the periphery, generally referred to as the transitional stage that has important implications in the elimination of self-reactive B cells and in the positive selection of B1 cells 95 . B1 cells, which are the chief sources of natural antibody with repertoires that are highly biased toward conserved antigens (e.g., nuclear antigens), are a long-lived and physiologically distinct population of B cells 2 . Complement seems to function in the selection and maintenance of B1 cells, as CR2-deficient mice have an altered repertoire of natural antibody, which can be observed by a marked reduction in injury following ischemia/reperfusion despite normal levels of IgM 96, 97 . These mice also have reduced numbers of B1a cells and show impaired generalized antibody production 98 .

In addition to modulating B1 activity and the production of natural antibodies, cross-linking of the CD21-CD19-CD81 coreceptor complex with BCR enhances B-cell immunity in later stages of B-cell differentiation as well. Coupling C3d to low-affinity antigen, which (if uncoupled) would cause B-cell death, results in not only survival but also B-cell activation and production of antibody, suggesting a role of complement in the 'instruction' of naive B cells in the periphery 99 . Similarly, activation of mature peripheral and follicular B cells by complement-opsonized antigen leads to their migration to the lymphoid T-cell:B-cell boundary, where helper T cells provide costimulation via CD40, leading to B-cell activation and expansion. Subsequently, activated B cells initiate the formation of germinal centers (GCs), where CRs on B cells enhance BCR signaling, leading to effective differentiation into plasma and memory B cells 89, 90 . This is supported by the observation that antigen-specific B cells lacking CR1/CR2 fail to survive within a GC when put in competition with WT B cells, insinuating that coreceptor signaling is vital to clonal selection of B cells and in the absence of this complement-assisted cosignaling, B cells fail to compete and undergo cell death 100 . FDCs are central to this process as they are specialized stromal cells that secrete the B-lymphocyte chemoattractant, help to organize GCs, and provide effective means of trapping and retaining antigen within B-cell follicles and displaying them to both naive and GC B cells 101 . FDCs express relatively high levels of CR1 and CR2 and effectively retain C3-coated immune complexes within the lymphoid follicles, promoting the antigen selection of high-affinity GC B cells 92 . Furthermore, post-GC B cells require complement on FDCs for an efficient maintenance of long-term memory B cells, affinity maturation, and effective recall responses 102 .

In addition to the CRs, CR1 and CR2, some evidence suggests a role of anaphylatoxins in the modulation of B-cell biology. B cells have been reported to express C3aR and both ligands, C3a and C3adesArg, have been shown to negatively regulate the polyclonal immune response, as well as limit the secretion of TNF-α and IL-6 103, 104 . Conversely, C5a has been reported to play a role in the trafficking and migration of various B-cell populations, including GC B cells and tonsillar memory and naїve B cells 105, 106, 107 .

The roles of complement in humoral immunity can be illustrated by the characterization of mice bearing deficiencies in both complement components and CRs 90 . Studies have demonstrated the importance of an intact complement classical pathway (C1q, C3, or C4) in humoral response to both thymus-dependent and thymus-independent antigens 108 . In many cases, mice deficient in CR1/2 (a single gene Cr1/2 encodes both proteins in mice) exhibit similar impairment, suggesting that pro-humoral responses are mediated by these receptors 89 . For example, mice deficient in CR1/2 and C3 exhibited markedly reduced IgM (and IgG) levels, failure in isotype switch to IgG, and decreased antigen uptake in response to T-independent type II polysaccharide antigens 109, 110 . Similar results were established for T-dependant antigens, such as keyhole limpet hemocyanin and bacteriophage ΦX174, as well as viral and bacterial pathogens, such as herpes simplex virus, West Nile virus, and العقدية الرئوية 98 , 111, 112, 113, 114 . These and other studies highlight the critical role complement plays in the generation of robust antibody response at several levels of B-cell biology.


The Complement System: An Unexpected Role in Synaptic Pruning During Development and Disease

An unexpected role for the classical complement cascade in the elimination of central nervous system (CNS) synapses has recently been discovered. Complement proteins are localized to developing CNS synapses during periods of active synapse elimination and are required for normal brain wiring. The function of complement proteins in the brain appears analogous to their function in the immune system: clearance of cellular material that has been tagged for elimination. Similarly, synapses tagged with complement proteins may be eliminated by microglial cells expressing complement receptors. In addition, developing astrocytes release signals that induce the expression of complement components in the CNS. In the mature brain, early synapse loss is a hallmark of several neurodegenerative diseases. Complement proteins are profoundly upregulated in many CNS diseases prior to signs of neuron loss, suggesting a reactivation of similar developmental mechanisms of complement-mediated synapse elimination potentially driving disease progression.


Complement System and Cancer

Complement has been considered since a long time as an immune surveillance system against cancer, because complement is activated on the surface of tumor cells. Nevertheless, tumor cells develop inhibitory mechanisms for the terminal steps of the complement cascade, thus preventing complement-mediated cytotoxicity. Surprisingly, recent studies demonstrated that complement activation within the tumor microenvironment can promote tumor growth. Complement activation may support chronic inflammation, promote an immunosuppressive microenvironment, induce angiogenesis, and activate cancer-related signaling pathways. The mechanisms of these phenomena are not fully understood. Prolonged complement activation supports chronic inflammation, promotes an immunosuppressive microenvironment, induces angiogenesis, and activates cancer-related signaling pathways.

Several lines of evidence indicate a role for molecules of the complement system in tumor growth and metastasis. C3, C4, or C5aR deficiencies prevent tumor growth in mice, potentially via inhibition of the classical pathway and the generation of C5a, which has a potent inflammatory potential. In mouse models, the presence of C5a in the tumor microenvironment enhances tumor growth by recruitment of myeloid-derived suppressor cell / MDSC and increasing T cell-directed suppressive abilities. In a breast cancer model, C5aR facilitated metastasis in the lungs through different immune mechanisms in the metastatic niche, including the suppression of effector CD8(+) and CD4(+) T cell responses, the recruitment of immature myeloid cells and the generation of Tregs and a Th2-oriented response.

Cancer cells also secrete complement proteins that stimulate tumor growth upon activation via a direct autocrine effect through C3aR and C5aR signaling. In patients with ovarian or lung cancer, higher tumoral C3 or C5aR mRNA levels were associated with decreased overall survival. In addition, patients with non-small cell lung cancer have elevated C5a plasma levels.

C3a and C5a seem to have opposing effects during tumor development and in case of anti-tumor radiotherapy. While C3a and especially C5a promote tumor growth, radiotherapy-induced tumor cell death and transient local complement activation with production of C3a and C5a. The latter appeared crucial to the tumor response to radiotherapy and concomitant stimulation of tumor-specific immunity.

Overexpression of FH has been described in non-small cell lung cancer cell lines and on non-small cell lung cancer biopsies (but not in small cell lung carcinoma and carcinoid cell lines), in bladder tumor cells, in cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) and cell lines, and in hepatocellular carcinoma tumors. Low titer anti-FH antibodies were also found in sera from patients with non-small cell lung cancer. Recent studies demonstrated that FH binds to pentraxin 3 (PTX3) in the tumor microenvironment, thus preventing local complement overactivation and generation of pro-tumorigenic C5a.

These examples clearly indicate that complement is indispensable immunosurveillance system, which needs to function with the right force when and where is needed. Therefore, therapeutic strategies are needed to adjust the level of complement activation in pathological conditions.


Medzhitov R, Janeway CA, Jr: An ancient system of host defense. Curr Opin Immunol 1998 10: 12–15.

Carroll MC: A protective role for innate immunity in autoimmune disease. Clin Immunol 2000 95: S30–38.

Frank MM: Complement system in Frank MM AK, Claman HN, Unanue ER, (eds): Samter's Immunologic Diseases. Boston, Little, Brown and Company, 1995, pp 331–362.

Shin ML, Rus HG, Niculescu FI: Membranes attack by complement: assembly and biology of the terminal complement complexes, in Lee, AG (ed), Biomembranes, vol 4 JAI Press, Greenwitch, CT, 1996, pp. 123–149.

Walport MJ: Complement. First of two parts. N Engl J Med 2001 344: 1058–1066.

Ahearn JM, Fearon DT: Structure and function of the complement receptors, CR1 (CD35) and CR2 (CD21). Adv Immunol 1989 46: 183–219.

Krych-Goldberg M, Atkinson JP: Structure-function relationships of complement receptor type 1. Immunol Rev 2001 180: 112–122.

Xu Y, Narayana SV, Volanakis JE: Structural biology of the alternative pathway convertase. Immunol Rev 2001 180: 123–135.

Fujita T, Endo Y, Nonaka, M: Primitive complement system—recognition and activation. Mol Immunol 2004 41: 103–111.

Petersen SV, Thiel S, Jensen L, Vorup-Jensen T, Koch C, Jensenius JC: Control of the classical and the MBL pathway of complement activation. Mol Immunol 2000 37: 803–811.

Dahl MR, Thiel S, Matsushita, M, et al.: MASP-3 and its association with distinct complexes of the mannan-binding lectin complement activation pathway. Immunity 2001 15: 127–135.

Muller-Eberhard HJ: Molecular organization and function of the complement system. Annu Rev Biochem 1988 57: 321–347.

Bhakdi S, Tranum-Jensen J: Membrane damage by, complement. Biochim Biophys Acta 1983 737: 343–372.

Mayer MM: Membrane damage by complement. Johns Hopkins Med J 1981 148: 243–258.

Koski CL, Ramm LE, Hammer CH, Mayer MM, Shin ML: Cytolysis of nucleated cells by complement: cell death displays multi-hit characteristics. Proc Natl Acad Sci USA 1983 80: 3816–3820.

Papadimitriou JC, Ramm LE, Drachenberg CB, Trump BF, Shin ML: Quantitative analysis of adenine nucleotides during the prelytic phase of cell death mediated by C5b-9. J Immunol 1991 147: 212–217.

Martinou JC, Green DR: Breaking the mitochondrial barrier. Nat Rev Mol Cell Biol 2001 2: 63–67.

Cragg MS, Howatt WJ, Bleodworth L, Anderson VA, Morgan BP, Glennie MJ: Complement mediated cell death is associated with DNA fragmentation. Cell Death Differ 2000 7: 48–58.

Cunnion KM, Zhang HM, Frank MM: Availability of complement bound to المكورات العنقودية الذهبية to interact with membrane complement receptors influences efficiency of phagocytosis. Infect Immun 2003 71: 656–662.

Frank MM: Anhihilating host defense. Nat Med 2001 7: 1285–1286.

Jarva H, Jokiranta TS, Wurzner R, Meri S: Complement resistance mechanisms of streptococci. Mol Immunol 2003 40: 95–107.

Alitalo A, Meri T, Lankinen H, et al: Complement inhibitor factor H binding to Lyme disease spirochetes is mediated by inducible expression of multiple plasmidencoded outer surface protein E paralogs. J Immunol 2002 169: 3847–3853.

de Haas CJ, Veldkamp KE, Peschel A, et al: Chemotaxis inhibitory protein of المكورات العنقودية الذهبية, a bacterial antiinflammatory agent. J Exp Med 2004 199: 687–695.

Frank MM: Complement deficiencies. Pediatr Clin North Am 2000 47: 1339–1354.

Drogari-Apiranthitou M, Kuijper EJ, Dekker N, Dankert J: Complement activation and formation of the membrane attack complex on serogroup B النيسرية السحائية in the presence or absence of serum bactericidal activity. Infect Immun 2002 70: 3752–3758.

Joiner KA, Fries LF, Frank MM: Studies of antibody and complement function in host defense against bacterial infection. Immunol Lett 1987 14: 197–202.

Sprong T, Brandtzaeg P, Fung M, et al: Inhibition of C5a-induced inflammation with preserved C5b-9-mediated bactericidal activity in a human whole blood medel of meningococcal sepsis. Blood 2003 102: 3702–3710.

Thiel S, Holmskov U, Hviid L, Laursen SB, Jensenius JC: The concentration of the C-type lectin, mannan-binding protein, in human plasma in creases during an acute phase response. Clin Exp Immunol 1992 90: 31–35.

Neth O, Jack DL, Dodds AW, Holzel H, Klein NJ, Turner MW: Mannose-binding lectin binds to a range of clinically relevant microorganisms and promotes complement deposition. Infect Immun 2000 68: 688–693.

Jack DL, Read RC, Tenner AJ, Frosch M, Turner MW, Klein NJ: Mannose-binding lectin, regulates the inflammatory response of human professional phagocytes to النيسرية السحائية, serogroup B J Infect Dis 2001 184: 1115–1162.

Eisen DP, Minchinton RM: Impact of mannose-binding lectin on susceptibility to infectious diseases. Clin Infect Dis 2003 37: 1496–1505.

Garred P, Madsen HO, Balslev U, et al.: Susceptibility to HIV infection and progression of AIDS in relation to variant alleles of mannose-binding lectin. Lancet 1997 349: 236–240.

Korb LC, Ahearn JM: Clq binds directly and specifically to surface blebs of apoptotic human keratinocytes.: complement deficiency and systemic lupus erythematosus revisited. J Immunol 1997 158: 4525–4528.

Taylor PR, Carugati A, Fadok VA, et al: A hierarchiacal role for classical pathway complement proteins in the clearance of apoptotic cells in vivo. J Exp Med 2000 192: 359–366.

Nauta AJ, Trouw LA, Daha MR, et al: Direct binding of Clq to apoptotic cells and cell blebs induces complement activation. Eur J Immunol 2002 32: 1726–1736.

Chang MK, Binder CJ, Torzewski M, Witztum JL: C-reactive protein binds to both oxidized LDL and apoptotic cells through recognition of a common ligand: phosphorylcholine of oxidized phospholipids. Proc Natl Acad Sci USA 2002 99: 13043–13048.

Nauta AJ, Raaschou-Jensen N, Roos A, et al: Mannose-binding lectin engagement with late apoptotic and necrotic cells. Eur J Immunol 2003 33: 2853–2863.

Gaipl US, Kuenkele S, Voll RE, et al: Complement binding is an early feature of necrotic and a rather late event during apoptotic cell death. Cell Death Differ 2001 8: 327–334.

Niculescu F, Niculescu T, Rus H: C5b-9 terminal complement complex assembly on apoptotic cells in human arterial wall with atherosclerosis. Exp Mol Pathol 2004 76: 17–23.

Niculescu F, Niculescu T, Nguyen P, et al.: Both apoptosis and complement membrane attack complex deposition are major features of murine acute graft-vs-host disease. Exp Mol Path 2005PM1D 1597610.

Gaipl US, Brunner J, Beyer TD, Voll RE, Kalden JR, Herrmann M: Disposal of dying cells: a balancing act between infection and autoimmunity. Arthritis Rheum 200348:6–11.

Mevorach D, Mascarenhas JO, Gershov D, Elkon KB: Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages. J Exp Med 1998188:2313–2320.

Verbovetski I, Bychkov H, Trahtemberg U, et al.: Opsonization of apoptotic cells by autologous iC3b facilitates clearance by immature dendritic cells, down-regulates DR and CD86, and up-regulates CC chemokine receptor 7. J Exp Med 2002196:1553–1561.

Vandivier RW, Fadok VA, Ogden CA, et al.: Impaired clearance of apoptotic cells from cystic fibrosis airways. Chest 2002121:89S.

Gaipl US, Voll RE, Sheriff A, Franz S, Kalden JR, Herrmann M: Impaired clearance of dying cells in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 20054:189–194.

Botto M: Clq knock-out mice for the study of complement deficiency in autoimmune disease. Exp Clin Immunogenet 199815:231–234.

Gommerman JL, Oh DY, Zhou X, et al.: A role for CD21/CD35 and CD19 in responses to acute septic peritonitis: a potential mechanism for mast cell activation. J Immunol 2000165:6915–6921.

Rus HG, Niculescu F, Shin ML: Sublytic complement attack induces cell cycle in oligodendrocytes. J Immunol 1996156:4892–4900.

Dashiell SM, Rus H, Koski CL: Terminal complement complexes concomitantly stimulate proliferation and rescue of Schwann cells from apoptosis. Glia 200030:187–198.

Niculescu T, Weerth S, Niculescu F, et al.: Effects of complement C5 on apoptosis in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol 2004172:702–5706.

Soane L, Rus H, Niculescu F, Shin ML: Inhibition of oligodendrocyte apoptosis by sublytic C5b-9 is associated with enhanced synthesis of bcl-2 and mediated by inhibition of caspase-3 activation. J Immunol 1999163: 6132–6138.

Soane L, Cho HJ, Niculescu F, Rus H, Shin ML: C5b-9 terminal complement complex protects oligodendrocytes from death by regulating Bad through phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway. J Immunol 2001167: 2305–2311.

Fearon DT: Innate immunity—beginning to fulfill its promise? Nat Immunol 20001:102–103.

Carroll MC: The role of complement in B cell activation and tolerance. Adv Immunol 200074:61–88.

Smith KG, Fearon DT: Receptor modulators of B-cell receptor signalling—CD19/CD22. Curr Top Microbiol Immunol 2000245:195–212.

Cherukuri A, Shoham T, Sohn HW, et al.: The tetraspanin CD81 is necessary for partitioning of coligated CD19/CD21-B cell antigen receptor complexes into signaling-active lipid rafts. J Immunol 2004172: 370–380.

Youd ME, Ferguson AR, Corley RB: Synergistic roles of IgM and complement in antigen trapping and follicular localization. Eur J Immunol 200232:2328–2337.

Verschoor A, Brockman MA, Gadjeva M, Knipe DM, Carroll MC: Myeloid C3 determines induction of humoral responses to peripheral herpes simplex virus infection. J Immunol 2003171:5363–5371.

Ochsenbein AF, Pinschewer DD, Odermatt B, Carroll MC, Hengartner H, Zinkernagel RM: Protective T cell-independent antiviral antibody responses are dependent on complement. J Exp Med 1999190:1165–1174.

Heyman B: Regulation of antibody responses via antibodies, complement, and Fc receptors. Annu Rev Immunol 200018:709–737.

Boes M: Role of natural and immune IgM antibodies in immune responses. Mol Immunol 200037:1141–1149.