معلومة

الأدوية التي لا تعرف آلية عملها

الأدوية التي لا تعرف آلية عملها


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أرغب في الحصول على قائمة بالأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) بآلية عمل غير معروفة. أعتقد أنه يجب أن تكون هناك قاعدة بيانات حيث توجد "آلية" ميدانية قصيرة لكل عقار ، لكني لم أجد واحدة. هل تعرف أي قاعدة بيانات حيث يمكنني العثور على مثل هذه المعلومات؟ هناك طريقة أخرى ممكنة وهي استخدام برامج التنقيب عن النصوص لتحليل المكتبات العلمية مثل PubMed والعثور على الأدوية التي غالبًا ما تظهر أسماؤها جنبًا إلى جنب مع الكلمتين "آلية" و "غير معروف". هل هناك برامج جيدة يمكنها فعل ذلك؟ أي اقتراحات أخرى مرحب بها أيضًا ، بالطبع.


تصنيف المضادات الحيوية وآليات عملها

المضادات الحيوية هي عقاقير كيميائية من أصل طبيعي أو شبه اصطناعي أو اصطناعي ، والتي في الحد الأدنى من التركيزات تمنع التكاثر أو تسبب موت العوامل الميكروبية الحساسة في الأجزاء الداخلية من الجسم.

تم اكتشاف المضادات الحيوية في 1928-1929 ، عندما أظهر A. Fleming التأثير المضاد للبكتيريا الواضح لمزرعة البنسليوم نوتاتوم الفطرية. في عام 1940 ، حصل كل من H. Florey و E. Chain على منتج ثابت من البنسلين (ملح الصوديوم). في وقت لاحق في عام 1943 اكتشف A. Schatz و S. Waksman مضاد حيوي جديد الستربتومايسين. منذ ذلك الوقت تم وصف عدد هائل من المضادات الحيوية وفحصها وتطبيقها لتحقيق أهداف طبية مختلفة.

يجب أن تكون المضادات الحيوية متوافقة مع عدة المتطلبات:

  1. نشاط مضاد للميكروبات عالي وانتقائية في الجرعات وغير سام للمريض.
  2. تأثير علاجي فعال في الأنسجة والأعضاء ، وانخفاض مستوى التثبيط بواسطة بروتينات الأنسجة والإنزيمات.
  3. غياب الآثار الجانبية أو تطورها البطيء.
  4. فترة طويلة من التمثيل الغذائي (تأثير طويل الأمد).
  5. نمو بطيء للمقاومة الميكروبية للمضادات الحيوية.
  6. فعالية عالية للدواء مع انخفاض تكلفة العلاج.
  7. يجب أن يكون الدواء متوافقًا مع التطبيقات العملية المختلفة ومستقرًا في التخزين.

لسوء الحظ ، لا توجد أي من المضادات الحيوية المعروفة تفي بكل هذه المتطلبات تمامًا.

تصنيف المضادات الحيوية

يتم تصنيف المضادات الحيوية وفقًا لها الأصل.

المضادات الحيوية أصل طبيعي يتم الحصول عليها من مصادر مختلفة.

يتم إنتاج عدد كبير من العوامل المضادة للميكروبات من قبل الفطريات الشعاعية. الستربتومايسين تم الحصول عليها من S. griseus ، الكلورامفينيكول مشتق من السائل الثقافي لسلالة S. venezuelae ، التتراسيكلين من إنتاج S. aureofaciens ، الاريثروميسين مشتق من S. erythreus ، نيستاتين تم استخراجه من ثقافة S. noursei. كاناميسين من إنتاج S. kanamycetius. الأمفوتريسين (أ و ب) هي مضادات حيوية تم الحصول عليها من S. nodosum.

المضادات الحيوية المصنعة من قبل الآخرين بكتيريا تضم الجراميسيدين (مشتق من ثقافة Bacillus brevis) ، بوليميكسين ب, ه أو م من Paenibacillus polymyxa وبعض الآخرين.

فطري المضادات الحيوية واسعة الاستخدام. البنسلين يتم إنتاجه عن طريق الفطريات Penicillium notatum أو Penicillium chrysogenum.

يتم الحصول على بعض المواد المضادة للميكروبات من النباتات. تسمى هذه المجموعة الواسعة من مضادات الميكروبات المبيدات النباتية.

أخيرًا ، بعض مواد أصل حيواني يمكن أن تمتلك نشاطًا مضادًا للميكروبات. على سبيل المثال ، إنزيم الليزوزيم قادر على التحلل المائي لجدران الخلايا البكتيرية.

شبه الاصطناعية و المضادات الحيوية الاصطناعية عدد كبير من الأدوية الحديثة.

يتم الحصول على البنسلينات شبه الاصطناعية المختلفة على أساس نواة البنسلين ، حمض 6-أمينوبنسيلانيك ، عن طريق استبدال الجذور الجانبية (ميثيسيلين, أوكساسيلين, ديوكساسيلين, الأمبيسلين، إلخ.). وبالمثل ، حديثة السيفالوسبورينات يتم تصنيعها على أساس 7-amino-cephalosporanic acid ، نواة السيفالوسبورين (سيفتازيديم, سيفوتاكسيم, سيفيبيمي، إلخ.)

أخيرًا ، العديد من المضادات الحيوية هي منتجات فقط التوليف الكيميائي. من بين هؤلاء أيزونيازيد, حمض الناليديكسيك, السيكلوسيرين, بيرازيناميد، وما إلى ذلك الأدوية الاصطناعية السلفوناميدات.

وفقا ل طابع العملوالمضادات الحيوية مقسمة إلى مبيد للجراثيم و كابح للجراثيم.

تعتبر الأدوية المضادة للميكروبات من "البكتيرياسيدال " إذا قاموا بقتل الكائنات الحية الدقيقة المصابة. إذا كانت مضادات الميكروبات تمنع فقط نمو البكتيريا الحساسة فإنها تسمى "بكتيريو"ثابتة". يؤدي تثبيط النمو إلى قتل الميكروبات بواسطة جهاز المناعة المضيف.

وفق طيف العمل تنقسم المضادات الحيوية إلى أدوية بها طيف واسع من العمل (تؤثر على كل من البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، والريكتسيا ، والكلاميديا ​​، وما إلى ذلك) ومع طيف ضيق من العمل (على سبيل المثال ، تثبيط مجموعة معينة فقط من الميكروبات موجبة الجرام أو غيرها من الميكروبات).

آليات عمل المضادات الحيوية

تنتج المضادات الحيوية تأثيرات ضارة مختلفة ضد الخلايا الميكروبية. تستند هذه التأثيرات إلى آليات جزيئية محددة لعمل المضادات الحيوية. من بين هؤلاء:


النقاط الرئيسية

يعد كل من هيدروكسي كلوروكوين والكلوروكين DMARDs قواعد ضعيفة تتراكم في الأجزاء الحمضية مثل الجسيمات الحالة والأنسجة الملتهبة (الحمضية).

يحتوي كل من هيدروكسي كلوروكين والكلوروكين على توزيع كبير الحجم وعمر نصفي طويل ، بما يتوافق مع بداية مفعولهما البطيئة وآثارهما الطويلة بعد التوقف عن تناول الدواء.

على المستوى الجزيئي ، يتداخل هيدروكسي كلوروكين والكلوروكين مع النشاط الليزوزومي والالتهام الذاتي ، ويعطلان استقرار الغشاء ويغيران مسارات الإشارات ونشاط النسخ.

على المستوى الخلوي ، تمنع الآليات المباشرة وغير المباشرة لهذه الأدوية التنشيط المناعي عن طريق تقليل إشارات المستقبلات الشبيهة بالتول وإنتاج السيتوكين ، وفي الخلايا التائية ، تقلل من تعبير CD154.

أدى زيادة خطر الإصابة باعتلال الشبكية إلى تحديث إرشادات طب العيون التي أوصت بجرعة يومية قصوى تبلغ 5.0 مجم / كجم من وزن الجسم الفعلي لهيدروكسي كلوروكوين ، ومع ذلك ، فإن بيانات الفعالية غير الكافية تدعم هذه التوصية.

يجب أن تتناول الأبحاث المستقبلية ما إذا كان الاستهداف المحدد للنشاط الجسيمي و / أو البلعمة الذاتية لديه القدرة على علاج الأمراض الروماتيزمية.


  • عادة ما تكون الأدوية المضادة للطفيليات محددة الأنواع.
  • من الضروري أن تستهدف الأدوية المضادة للطفيليات مسارات وآليات خاصة بالبروتوزوا لأن التداخل في البيولوجيا الأساسية يمكن أن يؤدي إلى استهداف غير دقيق للعقار لكل من المضيف والطفيليات.
  • تركز الأدوية المضادة للديدان عادة على تعطيل الآليات الهيكلية التي تحافظ على بنية الجسم مما يؤدي إلى شلل الديدان الطفيلية مما يشجع على الطرد.
  • الديدان الطفيلية: دودة طفيلية أو دودة مفلطحة.
  • الكائنات الاوليه: البروتوزوا هي مجموعة متنوعة من الكائنات حقيقية النواة أحادية الخلية ، والعديد منها متحرك. في الأصل ، تم تعريف البروتوزوا على أنها الطلائعيات أحادية الخلية ذات السلوك الشبيه بالحيوان ، على سبيل المثال ، الحركة. تم اعتبار البروتوزوا مجموعة شريكة من الطلائعيات للبروتوفيتا ، والتي لها سلوك شبيه بالنبات ، على سبيل المثال ، التمثيل الضوئي.
  • طفيلي: التطفل هو علاقة غير متبادلة بين الكائنات الحية من الأنواع المختلفة حيث يستفيد أحد الكائنات الحية ، الطفيلي ، على حساب الآخر ، المضيف.

الطفيليات هي كائنات حية تعيش على كائن حي أو بداخله للحصول على الغذاء. فئتان رئيسيتان من الكائنات الطفيلية تشمل البروتوزوا والديدان الطفيلية.

البروتوزوا هي كائنات حقيقية النواة أحادية الخلية تصنف إما على أنها كائنات حية حرة أو كائنات طفيلية. يتم تصنيف البروتوزوا أيضًا بناءً على طريقة حركتهم وتشمل: Sarcodina (الأميبا) Mastigophora (سوط) Ciliophora (ciliates) و Sporozoa (غير متحرك في شكل بالغ). تتضمن بعض الأمثلة على الأمراض التي تسببها الأوليات: الملاريا والجيارديا وداء المشعرات وداء الليشمانيات.

شكل: المتحولة الحالة للنسج: يتم تصنيف Entamoeba histolytica على أنها من الأوليات ، وتحديداً Sarcodina.

الديدان الطفيلية هي كائنات حقيقية النواة متعددة الخلايا تصنف أيضًا على أنها كائنات حية كيميائية متغايرة طفيلية أو تعيش بحرية. الديدان الطفيلية هي ديدان طفيلية وتنقسم إلى ثلاث مجموعات رئيسية تشمل: الديدان المفلطحة (الديدان المسطحة) الديدان الشائكة الرأس (الأكانثوسيفالين) والديدان الأسطوانية (الديدان الخيطية والديدان الخطافية).

شكل: الديدان الخطافية: الديدان الخطافية التي تعلق على الغشاء المخاطي للأمعاء.

يساهم الاختلاف الموجود بين البروتوزوا في المضاعفات المرتبطة بتطوير عقاقير فعالة. يتطلب عدم وجود أوجه تشابه بين الأوليات الحاجة إلى أدوية وأدوية محددة للغاية ضد مسببات الأمراض الفردية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن البروتوزوا هي حقيقية النواة وتعرض خصائص ومسارات استقلابية مماثلة للخلايا البشرية. لذلك ، يتم تصنيف الأدوية التي تم تطويرها لاستهداف الأوليات إما من خلال آلية عملها أو الكائن الحي الذي تستهدفه. من حيث آلية العمل ، تستهدف معظم الأدوية المضادة للطفيليات الكائن الحي على وجه التحديد لمنع نموه وتكاثره.

يمكن أيضًا الوقاية من أمراض البروتوزوا عن طريق استهداف طريق الانتقال و / أو استهداف الكائنات الحية الناقلة. على سبيل المثال ، تسبب الملاريا الطفيليات الأولية المتصورة. يتم حقن هذا الطفيل في البشر عن طريق البعوض. يعتمد تطوير الأدوية المضادة للملاريا على دورة حياة Plasmodiain كل من البعوض والمضيف البشري.

شكل: دورة حياة المتصورة: تنتقل الملاريا ، وهي مرض قائم على البروتوزان ، عن طريق ناقلات مفصليات الأرجل. يركز تطوير الأدوية المضادة للملاريا على دورة الحياة في كل من البعوض والمضيف البشري.

تستهدف الأنواع الأخرى من الأدوية المضادة للبروتوزان على وجه التحديد آليات التمثيل الغذائي التي يستخدمها الطفيلي. على سبيل المثال ، يحدث مرض النوم الأفريقي بسبب المثقبيات. يهاجم عقار Eflornithine هذا الطفيل عن طريق استهداف إنزيم مسؤول عن تنظيم انقسام الخلايا.

تتميز الديدان الطفيلية بأنها أنواع مختلفة من الديدان الطفيلية ، والتي يتم استهدافها بشكل فعال من خلال تشجيع الطرد من الجسم. ديدان الديدان الطفيلية تشمل: الديدان الشريطية ، المثقوبة ، العلق والديدان الخطافية. يتم وصف الأدوية المستخدمة لاستهداف الديدان الطفيلية بناءً على التركيب الكيميائي وآلية العمل. تشمل بعض الأمثلة على فئات الأدوية الرئيسية: بيبيرازين ، وبنزيميدازول ، وليفاميزول ، وبيرانتيل ، ومورانتيل ، وإيموديبسايد.


علم العقاقير

يستخدم البروموثيوفيلين كمدر للبول وأيضًا ، بالاشتراك مع الأسيتامينوفين ، يتم استخدامه للتخفيف من زيادة وزن الماء المؤقت والانتفاخ والتورم والشعور الكامل المرتبط بفترات ما قبل الحيض والحيض. 5

سوف ينتج عن العمل المدر للبول بروموثيوفيلين زيادة فورية في وتيرة التبول. يساعد هذا التأثير في تخفيف الانتفاخ وآلام الدورة الشهرية. 1 يتم تنفيذ هذه الوظيفة المدرة للبول من خلال زيادة الترشيح الكبيبي وتأثير محتمل في إعادة الامتصاص الأنبوبي حيث ثبت أن إعطاء هذه العوامل ينتج عنه ارتفاع في التركيز البولي لكلوريد الصوديوم وبالتالي زيادة في معدلاتها من إفراز. 2

البروموثيوفيلين جزء من مجموعة الزانثين. كجزء من هذه المجموعة ، يُعتقد أن البروموثيوفيلين يزيد من نفاذية النبيبات الكلوية ، ويزيد من معدل الترشيح الكبيبي ويمنع إعادة امتصاص الصوديوم في النبيبات القريبة. 2 من المعتقد ولكن لم يتم تأكيده أن pamabrom كمزيج يبدو أن لديه آلية عمل إضافية حيث ينتج عن وجود 2-amino-2-methyl-1-propanol قمع الهرمون المضاد لإدرار البول في الغدة النخامية الخلفية. 8

عند تناوله بعد جرعة واحدة عن طريق الفم ، يمتص البروموثيوفيلين بسرعة ويصل إلى أقصى تركيز في البلازما يبلغ 2.5 مجم / لتر في 0.78 ساعة. تم تسجيل متوسط ​​وقت الإقامة ليكون 12 ساعة مع الجامعة الأمريكية بالقاهرة في أول 8 ساعات من 27 مجم / لتر. 7

لم يتم تحديد هذه الخاصية الحركية الدوائية.

لم يتم تحديد هذه الخاصية الحركية الدوائية.

لم يتم تحديد هذه الخاصية الحركية الدوائية.

لم يتم تحديد هذه الخاصية الحركية الدوائية.

تم تسجيل نصف عمر الإطراح الظاهري ليكون 21.35 ساعة. 8

لم يتم تحديد هذه الخاصية الحركية الدوائية.


تطور المقاومة للعوامل المضادة للعدوى

يتم تحديد مقاومة العوامل المضادة للعدوى وراثيًا بواسطة جينات المقاومة. قد تتطور جينات المقاومة في البكتيريا التي تشترك في الموطن الطبيعي لمنتجي المضادات الحيوية. إنهم يؤمنون مكانتهم البيئية في وجود المنتجين عن طريق خاصية المقاومة. في مرحلة لاحقة من العملية التطورية ، وجدت مثل هذه الجينات طريقها بالصدفة ، ونادرًا ما ، إلى المادة الوراثية للبكتيريا المسببة للأمراض البشرية. ومن ثم ، عندما يتم استخدام مضادات حيوية جديدة للأغراض العلاجية ، فهناك دائمًا عدد قليل من البكتيريا التي تظهر بالفعل مقاومة لها.

يقتصر التنبؤ بتطور مقاومة المضادات الحيوية في مسببات الأمراض ومكافحته ، حيث يتضمن تطور المقاومة تفاعلًا معقدًا بين الأدوية المحددة ، والجينات البكتيرية ، والبيئة الطبيعية والعلاجية. في عام 2012 ، نشرت منظمة الصحة العالمية (WHO) التهديد المتطور لخيارات مقاومة مضادات الميكروبات للعمل من خلال اقتراح مجموعة من التدخلات التي تشمل تعزيز النظم الصحية والمراقبة ، وتحسين استخدام مضادات الميكروبات في المستشفيات والمجتمع ، والوقاية من العدوى ومكافحتها ، وتشجيع تطوير الأدوية واللقاحات الجديدة المناسبة. وفقًا لتقدير مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) ، يتأثر أكثر من مليوني شخص بالعدوى المقاومة للمضادات الحيوية كل عام ، مع وفاة ما لا يقل عن 23000 شخص نتيجة الإصابة.

تشمل العديد من مجالات الطب الحديث اعتمادًا على توافر الأدوية الفعالة المضادة للميكروبات العلاج الكيميائي لعلاج السرطان ، وزرع الأعضاء ، وجراحة استبدال الورك ، والعناية المركزة لحديثي الولادة ، والعديد من الأحداث الأخرى التي لا يمكن إجراؤها بدون مضادات حيوية فعالة. وبدلاً من ذلك ، فإن العدوى التي تسببها السلالات البكتيرية المقاومة للأدوية المتعددة تسهم في إصابة المرضى بالوفيات أثناء هذه الإجراءات.

يعد الافتقار إلى المعرفة الأساسية حول هذه الموضوعات أحد الأسباب الرئيسية لحدوث إنجاز ضئيل للغاية في الوقاية الفعالة من تطوير المقاومة والسيطرة عليها. نظرًا للوعي المتزايد حول مقاومة الأدوية المضادة للميكروبات ، يجب أن يكون من الممكن الآن الحصول على إنذارات مبكرة لهذه الأزمة ويجب علينا اتخاذ إجراءات لحل هذه المشكلة بطريقة استباقية.


وصف الدورة التدريبية

يتناول هذا المساق الأساس العلمي لتطوير عقاقير جديدة. يبدأ النصف الأول من الفصل الدراسي بلمحة عامة عن عملية اكتشاف الدواء ، متبوعًا بالمبادئ الأساسية للحركية الدوائية ، والديناميكا الدوائية ، والتمثيل الغذائي ، والآليات التي تسبب الأدوية من خلالها استجابات علاجية وسامة. يطبق النصف الثاني من الفصل الدراسي هذه المبادئ على دراسات الحالة والمناقشات الأدبية للمشاكل الحالية مع أدوية معينة ، وفئات الأدوية ، والأهداف العلاجية.


عقاقير ذات آلية عمل غير معروفة - علم الأحياء

قسم الكيمياء ، جامعة ستوني بروك ، ستوني بروك ، نيويورك 11794-3400 ، الولايات المتحدة الأمريكية
بريد الالكتروني: [email protected]
الفاكس: +1-631-632-5738
الهاتف: +1-631-632-7952

الملخص

أصبحت شاشات النمط الظاهري القائمة على الخلايا هي الطريقة الأساسية لتوليد الضربات في اكتشاف أدوية السل (TB) خلال العقدين الماضيين. تم تطوير نماذج مختلفة لفحص الأدوية لتعكس مدى تعقيد مرض السل في المختبر. نظرًا لأن هذه الظروف الثقافية أصبحت أكثر تعقيدًا ، فقد أصبح كشف الهدف الدوائي وتحديد آلية العمل (MOA) للمركبات ذات الأهمية أكثر صعوبة. يعد الفهم الجيد لـ MOA ضروريًا للتوصيل الناجح للأدوية المرشحة لعلاج السل نظرًا للمستوى العالي من التعقيد في التفاعلات بين السل الفطري (Mtb) وعقار السل المستخدم في علاج المرض. لا يوجد بروتوكول "قياسي" واحد يجب اتباعه ولا يوجد نهج واحد كافٍ للتحقيق بشكل كامل في كيفية تقييد الدواء لـ Mtb. ومع ذلك ، مع التطورات الأخيرة في تقنيات -omics ، هناك العديد من الاستراتيجيات التي تم تطويرها بشكل عام في مجال اكتشاف الأدوية التي تم تكييفها لتوصيف وزارة الخارجية لأدوية السل في المختبر بشكل شامل. أدت هذه الأساليب إلى التطوير الناجح لأدوية السل قبل السريرية ، وإلى فهم أفضل للإمراضية لعدوى MTB. في هذه المراجعة ، نصف عددًا كبيرًا من الجهود القائمة على الأساليب الجينية ، والأيضية ، والكيميائية الحيوية ، والحاسوبية للتحقيق في MOAs لعقار السل. نقوم بتقييم هذه المنصات المختلفة لنقاط القوة والقيود الخاصة بها في توضيح وزارة الزراعة لعقار السل في سياق التسبب في إم تي بي. مع التركيز على أهمية تحديد وزارة الزراعة ، فإننا نحدد الاحتياجات غير الملباة في تقديم الأدوية المرشحة لمرض السل ونقدم التوجيه لاكتشاف المزيد من أدوية السل.


الميتفورمين والأمعاء

كان معروفًا لبعض الوقت أن الأمعاء قد تكون عضوًا مستهدفًا للميتفورمين [5 ، 35] ، حيث يزيد الميتفورمين من استقلاب الجلوكوز اللاهوائي في الخلايا المعوية ، مما يؤدي إلى انخفاض امتصاص الجلوكوز الصافي وزيادة توصيل اللاكتات إلى الكبد. أدت العديد من الدراسات الحديثة إلى تجديد الاهتمام بالأمعاء كموقع رئيسي لعمل الميتفورمين ، وتسلط ثلاثة خطوط من الأدلة الضوء على أن الكبد قد لا يكون مهمًا لعمل الميتفورمين لدى الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 كما هو مفترض. أولاً ، لا يمكن تفسير تأثير خفض الجلوكوز للميتفورمين جزئيًا إلا من خلال انخفاض الجنيه المصري ، مما يشير إلى آليات أخرى لخفض الجلوكوز للميتفورمين [13]. ثانيًا ، أثبتت الدراسات الجينية على البشر أن متغيرات فقدان الوظيفة في SLC22A1 (الجين المشفر OCT1) ، الذي يقلل من امتصاص الكبد للميتفورمين [36] ، لا يؤثر على فعالية الميتفورمين لخفض HbA1 ج في الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 [37 ، 38]. ثالثًا ، الميتفورمين المتأخر الإطلاق الذي يتم الاحتفاظ به إلى حد كبير في الأمعاء ، مع الحد الأدنى من الامتصاص الجهازي ، يكون فعالًا في خفض نسبة الجلوكوز في الدم مثل الصيغة القياسية للإفراز الفوري في الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 [39].

هناك عدد من الآليات المفترضة لكيفية تأثير الميتفورمين على استقلاب الجلوكوز من خلال الإجراءات على الأمعاء (تمت المراجعة في [40]). كما ذكرنا سابقًا ، يزيد الميتفورمين من استخدام الأمعاء للجلوكوز ، وهو تأثير واضح في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، حيث يُظهر المرضى المعالجون بالميتفورمين امتصاصًا كبيرًا للفلورودوكسي جلوكوز (FDG) المعوي ، خاصة في القولون. أثبتت دراسة حديثة أجريت على الفئران أن امتصاص القولون FDG لم يزداد بعد 48 & # x000a0h من العلاج بالميتفورمين ، ولكنه زاد بعد 30 & # x000a0 يوم من العلاج ، وهو تأثير استمر على الرغم من 48 & # x000a0h من غسل الميتفورمين [41]. تمت موازاة الزيادة في امتصاص FDG مع زيادة في فسفرة AMPK ، ومثل امتصاص FDG ، لم يظهر هذا التأثير إلا في الخلايا المعوية القولونية حيث كان الجلوكوز اللمعي غائبًا تقريبًا ، مما يشير إلى أن الميتفورمين يزيد من امتصاص القولون واستقلاب الجلوكوز الجهازي. قد يؤثر الميتفورمين أيضًا على استقلاب الجلوكوز عن طريق زيادة إفراز الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) ، وهو التأثير الموصوف لكل من الإفراز الفوري [42] والإفراز المتأخر [43] للميتفورمين. تم تحديد آلية أخرى مثيرة للاهتمام بوساطة القناة الهضمية لعمل الميتفورمين في الفئران وتتضمن مسارًا يربط بين التعرض للميتفورمين الاثني عشر لقمع إنتاج الجلوكوز الكبدي ، عبر نواة السبيل العضلي والمؤثرات المبهمة ، من خلال تنشيط مستقبلات AMPK و GLP-1 (القناة الهضمية & # x02013brain & # x02013liver المتبادل ، الشكل & # x200B الشكل 3) 3) [44]. تتضمن آلية عمل الميتفورمين المحتملة النهائية بوساطة القناة الهضمية تغيير الميكروبيوم المعوي (الشكل & # x200 ب (الشكل 3) ، 3) ، والذي تم توضيحه أدناه فيما يتعلق بالالتهاب ، وكيف يساهم ذلك في خفض الجلوكوز والجهاز الهضمي. (GI) الآثار الجانبية للميتفورمين غير معروفة.

تأثيرات الميتفورمين على التمثيل الغذائي والالتهابات. يتم عرض الاستجابات للميتفورمين في الدم والكبد والأمعاء بشكل تخطيطي. في الدم ، في الدراسات القائمة على الملاحظة ، يتم قمع NLR في البشر المصابين بداء السكري من النوع 2 ، بينما في التجارب العشوائية التي تسيطر عليها الغفل ، السيتوكينات ، بما في ذلك C-C motif chemokine 11 (يُظهر أيضًا أن CCL11 ، المعروف أيضًا باسم eotaxin-1) ، يتم تثبيته بعلاج الميتفورمين. تشير النتائج الأخرى إلى تأثيرات هذا الدواء على الخلايا الوحيدة والبلاعم ، مما يؤثر على تمايز وحيدات في الضامة وإفراز السيتوكين الالتهابي (proinflam). في الأمعاء ، يتم تعديل استقلاب الأمعاء ، وإفراز الإنكريتين (GLP-1) والميكروبيوم عند استخدام الميتفورمين. علاوة على ذلك ، هناك دليل على وجود آلية بوساطة القناة الهضمية لعمل الميتفورمين عبر القناة الهضمية & # x02013brain & # x02013liver ، والذي ينظم بشكل غير مباشر إنتاج الجلوكوز الكبدي. في الكبد ، يقلل الميتفورمين من تكوين الدهون وتكوين الجلوكوز ، نتيجة لتأثيره على الإشارات الجزيئية وعلى وظيفة الميتوكوندريا. HGP إنتاج الجلوكوز الكبدي mTOR ، هدف الثدييات من الرابامايسين

عدم تحمل الميتفورمين

كثيرًا ما يرتبط علاج الميتفورمين بآثار جانبية على الجهاز الهضمي (20 & # x0201330٪ من المرضى) [45] مع آثار جانبية شديدة تؤدي إلى توقف الميتفورمين في

5٪ من المرضى. تظل الآلية التي يتسبب بها الميتفورمين في حدوث آثار جانبية على الجهاز الهضمي غير مؤكدة. ومع ذلك ، هناك عدد من الآليات المفترضة التي قد تتعلق الآثار الجانبية ببساطة بالتركيز المرتفع للميتفورمين في الخلايا المعوية المعوية ، مما قد يفسر سبب وجود تركيبات بطيئة الإطلاق للميتفورمين ، والتي تتشتت ببطء وتقلل من تركيزات الميتفورمين اللمعية المحلية ، وتقلل من عدم تحمل الجهاز الهضمي. قد تتضمن آلية بديلة السيروتونين ، إما نتيجة لتحفيز إطلاق السيروتونين من خلايا المعوية [46] ، أو عن طريق تقليل نقل السيروتونين عبر ناقل السيروتونين (SERT) ، مما يؤدي إلى زيادة السيروتونين اللمعي. حددت الدراسات الجينية دورًا رئيسيًا لـ OCT1 و SERT في التوسط في عدم تحمل الميتفورمين [47 ، 48]. قد تكون الآلية الثالثة المحتملة لعدم التحمل ناتجة عن تأثير الميتفورمين على الميكروبيوم المعوي (انظر لاحقًا). هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد آليات عدم تحمل الميتفورمين لأن هذا قد يمكّن من تقليل أو تجنب الآثار الجانبية غير السارة لهذا الدواء. على سبيل المثال ، ستدعم الدراسات التي أبلغنا عنها حول دور OCT1 في عدم تحمل الميتفورمين نهجًا يتم بموجبه تجنب الأدوية المتفاعلة مع OCT1 (مثل مثبطات مضخة البروتون) لدى الأفراد الذين يعانون من آثار جانبية معدية مع استخدام الميتفورمين [47].


علم العقاقير

يشار إلى الجلوكاجون كعامل مساعد في التشخيص في الفحوصات الإشعاعية لتثبيط حركة الجهاز الهضمي مؤقتًا وعلاج نقص السكر في الدم الحاد. 5،6،7،8،10

يشار إلى الجلوكاجون كعامل مساعد في التشخيص في الفحوصات الإشعاعية لتثبيط حركة القناة الهضمية بشكل مؤقت ونقص سكر الدم الشديد. 1،5،6،7،8،10 الجلوكاجون يرفع نسبة السكر في الدم من خلال تنشيط مستقبلات الجلوكاجون الكبدية ، وتحفيز تحلل الجليكوجين وإفراز الجلوكوز. 7،8 الجلوكاجون لديه مدة قصيرة من العمل. 5،6،7،8 الجلوكاجون قد يسبب ارتفاع السكر في الدم لدى مرضى السكري. 5 ، 6 ، 7 ، 8

يرتبط الجلوكاجون بمستقبل الجلوكاجون الذي ينشط Gسα و Gف. 1 هذا التنشيط ينشط adenylate cyclase ، مما يزيد من AMP الدوري داخل الخلايا وينشط بروتين كيناز أ.ف ينشط فسفوليباز C ، ويزيد من إنتاج إينوزيتول 1،4،5 ثلاثي الفوسفات ، ويطلق الكالسيوم داخل الخلايا. 1 بروتين كيناز أ فسفوريلات الجليكوجين فسفوريلاز كيناز ، الذي يفسفوريلات فوسفوريلاز الجليكوجين ، الذي يفسفوريلات الجليكوجين ، مما يتسبب في انهياره. 1

يعمل الجلوكاجون أيضًا على إرخاء العضلات الملساء في المعدة والاثني عشر والأمعاء الدقيقة والقولون. 5،8

تصل جرعة 1 مجم من الجلوكاجون في الوريد إلى درجة مئويةالأعلى 7.9 نانوغرام / مل مع T.الأعلى 20 دقيقة. 6 تصل الجرعة في العضل إلى درجة مئويةالأعلى 6.9 نانوغرام / مل مع T.الأعلى 13 دقيقة. 6 تصل جرعة 3 ملغ من مسحوق الأنف الجلوكاجون إلى درجة مئويةالأعلى من 6130 جالون / مل مع T.الأعلى 15 دقيقة. 8

حجم توزيع الجلوكاجون هو 0.25 لتر / كجم. 6 الحجم الظاهر للتوزيع هو 885 لترًا. 8

لم يتم وصف الجلوكاجون في الأدبيات على أنه مرتبط ببروتين في مصل الدم. 2،3،5،6،7،8،9

الجلوكاجون هو بروتين وبالتالي يتم استقلابه إلى عديد ببتيدات أصغر وأحماض أمينية في الكبد والكلى والبلازما. 5،8

لم يتم وصف التخلص من الجلوكاجون بشكل كامل في الأدبيات ، ولكن يبدو أن الكلى والكبد يساهمان بشكل كبير في النماذج الحيوانية. 2 الكبد والكلى مسؤولان عن ما يقرب من 30٪ من إزالة الجلوكاجون لكل منهما. 9

العمر النصفي للجلوكاجون هو 26 دقيقة للجرعة العضلية. 5 يبلغ نصف عمر مسحوق الأنف الجلوكاجون حوالي 35 دقيقة. 8 يبلغ نصف عمر الجلوكاجون بواسطة محقنة تلقائية تحت الجلد أو حقنة مملوءة مسبقًا 32 دقيقة. 10

جرعة 1 مجم من الجلوكاجون في الوريد لها تخليص 13.5 مل / دقيقة / كجم. 6

قد يعاني المرضى الذين يعانون من جرعة زائدة من الغثيان والقيء وتثبيط حركة الجهاز الهضمي وزيادة ضغط الدم ومعدل ضربات القلب وانخفاض البوتاسيوم في الدم. يمكن إعطاء 5،6،7،8 فينتولامين للتحكم في ضغط الدم. 5،6،7،8 علاج الجرعة الزائدة من الجلوكاجون إلى حد كبير من أعراض الغثيان والقيء ونقص بوتاسيوم الدم. 6

ال LD50 بالنسبة للجلوكاجون الوريدي في الفئران 300 مجم / كجم وفي الجرذان 38.6 مجم / كجم. 6


شاهد الفيديو: Dwelmmisbruik (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Khristos

    لم تكن مخطئًا ، كل شيء صحيح

  2. Chevell

    الرد الفوري)))

  3. Wetherby

    أؤكد. كان ومعي.

  4. Aldis

    لا تزال الجودة ......... لا ، من الأفضل الانتظار

  5. Phaon

    فكرة هز ، أنا أؤيد.



اكتب رسالة