معلومة

استخدام الجينات الخارجية لتقليل مجموعة الأحماض الأمينية الأساسية؟

استخدام الجينات الخارجية لتقليل مجموعة الأحماض الأمينية الأساسية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تمتلك الكائنات الحية المختلفة مجموعات من الأحماض الأمينية الأساسية التي لا يمكنها تصنيعها بنفسها ، بل يجب الحصول عليها من الطعام. البشر لديهم 9 من هذه الأحماض الأمينية. ومع ذلك ، من الواضح أن بعض الكائنات الحية مثل النباتات تحتوي على الجينات اللازمة لتوليف جميع أحماضها الأمينية. أيضا ، تختلف مجموعة الأحماض الأمينية للكائنات المختلفة. على سبيل المثال ، الأرجينين ضروري للكلاب ولكن ليس عند البشر.

هل كانت هناك أية محاولات لأخذ خلايا من حيوان أو كائن حي آخر به أحماض أمينية أساسية وتزويدها بالجينات اللازمة لتكوين هذا الحمض الأميني ، وبالتالي تقليل مجموعة الخلايا من الأحماض الأمينية الأساسية؟

أنا لا أطالب هذا بالتحديد بالإشارة إلى الخلايا البشرية ، وليس لدي أي دافع معين لطلب هذا بخلاف الفضول.


كثيرًا ما يستخدم تقليل عدد الأحماض الأمينية الأساسية كعلامة اختيار أثناء تجارب البيولوجيا الجزيئية: ينمو كائن حي (عادةً خميرة) لا يمكنه تصنيع حمض أميني معين في وجود الأحماض الأمينية المذكورة في الوسائط. ثم يتم نقله مع الجين المعني مع الجين الذي يمكّنه من تخليق الحمض الأميني. الآن يجري زراعتها في وسط مستنبت لا يحتوي على الأحماض الأمينية ، فقط الأفراد الذين تم نقلهم بنجاح يمكن أن ينمو ، وسوف يتضور الآخرون جوعًا.

تم استخدام نهج مماثل أيضًا في عمل Beadle و Tatum الحائز على جائزة نوبل على فرضية إنزيم الجين الأول.


الهندسة الوراثية لأيض الأحماض الأمينية في النباتات

لا تعد الأحماض الأمينية لبنات بناء للبروتينات فحسب ، بل تشارك أيضًا في العديد من شبكات التمثيل الغذائي التي تتحكم في النمو والتكيف مع البيئة. في النباتات الصغيرة ، يتم تنظيم التخليق الحيوي للأحماض الأمينية من خلال شبكة التمثيل الغذائي المركبة التي تربط استيعاب النيتروجين بأيض الكربون. يتم تنظيم هذه الشبكة بشدة من خلال عملية التمثيل الغذائي لأربعة أحماض أمينية مركزية ، وهي الجلوتامين والجلوتامات والأسبارتات والأسباراجين (Gln و Glu و Asp و Asn) ، والتي يتم تحويلها بعد ذلك إلى جميع الأحماض الأمينية الأخرى عن طريق عمليات كيميائية حيوية مختلفة. تعمل الأحماض الأمينية أيضًا كجزيئات نقل رئيسية للنيتروجين بين أنسجة المصدر والمغسلة ، بما في ذلك نقل النيتروجين من الأنسجة الخضرية إلى الأنسجة التناسلية. يخضع استقلاب الأحماض الأمينية لتنظيم منسق من خلال الإشارات الفسيولوجية والتنموية والهرمونية. يبدو أن هذا التنظيم يختلف أيضًا بين أنسجة المصدر والمغسلة. لا تنبع أهمية الأحماض الأمينية في النباتات فقط من كونها منظمات مركزية لنمو النبات والاستجابة للإشارات البيئية ، ولكن الأحماض الأمينية هي أيضًا مؤثرات على الجودة الغذائية للأغذية البشرية والأعلاف الحيوانية. نظرًا لأن الثدييات لا تستطيع تخليق حوالي نصف لبنات بناء الأحماض الأمينية البالغة 20 من البروتينات ، فإنها تعتمد على الحصول عليها من الأطعمة والأعلاف. ومع ذلك ، تحتوي نباتات المحاصيل الرئيسية على كميات محدودة من بعض هذه "الأحماض الأمينية الأساسية" التي تقلل القيمة الغذائية. عززت الهندسة الوراثية الحديثة والنهج الجينومية الحديثة بشكل كبير فهمنا لتنظيم استقلاب الأحماض الأمينية في النباتات ومشاركتها في النمو والاستجابة للضغط والتكاثر. بالإضافة إلى ذلك ، أدت أساليب الهندسة الوراثية إلى تحسين محتوى الأحماض الأمينية الأساسية في النباتات ، وخاصة محتويات الليسين والميثيونين ، والتي غالبًا ما تكون محدودة للغاية.


استتباب الجلوكوز والتسبب في مرض السكري

1 الأساس المنطقي لدراسة تقييد الميثيونين الغذائي

لا يمكن تصنيع الأحماض الأمينية الأساسية (على سبيل المثال ، ميثيونين ، ليسين ، ليسين ، إيزولوسين ، تريبتوفان ، فالين ، ثريونين ، فينيل ألانين ، هيستيدين) ، لذا يجب الحصول على 10-20 مجم / كجم من وزن الجسم لكل منها في نظام غذائي كل يوم من البروتين المستهلك. علاوة على ذلك ، يجب أن تحتوي مصادر البروتين الغذائي على مجموعة كاملة من الأحماض الأمينية الأساسية لأن البروتينات التي تعاني من نقص في واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية الأساسية تنتج بسرعة استجابة تغذية مكرهة تؤدي إلى انخفاض كبير في استهلاك النظام الغذائي. تم استخدام الأنظمة الغذائية شبه الاصطناعية التي لا تحتوي على EAA واحد لاستكشاف آليات الاستشعار والإشارات التي تتوسط الاستجابات السلوكية والفسيولوجية لحرمان EAA. 1-6 من الآثار المهمة لهذا العمل أن الأحماض الأمينية الغذائية تعمل إلى حد كبير مثل روابط المستقبلات بمعنى أن نطاقات التركيز المحددة تشرك أنظمة إشارات مرتبطة بالاستجابات الجزيئية التي لها عواقب كيميائية حيوية وفسيولوجية. هناك تمييز مهم وهو أن عدم وجود EAA (على سبيل المثال ، حرمان EAA) هو الإشارة التي تبدأ استجابة الإشارة الكاملة ، مما يشير إلى أن تقييد EAA يجب أن يصل إلى حد معين من التقييد لبدء الاستجابة. تم دعم هذا الافتراض من خلال أدلة تجريبية كبيرة ، ولكن النتيجة المفاجئة إلى حد ما هي أن التقييد الغذائي (DR) لـ EAAs ضمن نطاقات محددة بدقة أثبت أنه مفيد للغاية للحالة الأيضية والصحة العامة. على وجه الخصوص ، الاستجابات المفيدة التي تنتج عن تقييد المدخول العادي من الميثيونين الغذائي ضمن نطاق محدد هي موضوع هذا الفصل.


الفيتامينات و المعادن

Elaine M Aldred BSc (مع مرتبة الشرف) ، DC ، Lic Ac ، Dip Herb Med ، Dip CHM ،. كينيث فال ، في علم الأدوية ، 2009

المنغنيز

الكربوهيدرات ، تخليق الأحماض الأمينية: العامل المساعد.

تكوين الغضاريف والعظام: العامل المساعد لتخليق البروتيوغليكان (انظر الفصل 9 "الكربوهيدرات" ، ص 71) والمطلوب لتشكيل الغضاريف والعظام.

قمع الجذور الحرة: العامل المساعد لأكسيد الفوق ديسموتاز (SOD انظر الفصل 7 "الجذور الحرة" ، ص 46 والفصل 19 "الديناميكا الدوائية: كيف تثير الأدوية تأثيرًا فسيولوجيًا" ، ص 139).

شفاء الجروح: عامل مساعد في الإنزيمات اللازمة لإصلاح الأنسجة.

• التفاعلات الغذائية

المغنيسيوم: يمكن أن يتداخل مع امتصاص المنجنيز.

الحديد: قد يشترك المنغنيز في مسارات امتصاص ونقل مشتركة.

الكالسيوم: لا يبدو أن الحليب يؤثر على امتصاص المنجنيز. هناك أفكار مختلطة حول مدى تأثير مكملات الكالسيوم على امتصاص المنغنيز.

التانينات: قد تقلل من امتصاص المنجنيز.

• المصادر الغذائية

• الأطعمة التي يمكن أن تمنع امتصاص المنغنيز

فيتاتس (انظر الفصل 15 "طرق الإدارة" ، ص 120).

• تسمم

عادة عن طريق الاستنشاق:

غير عضوي: منتجات الاحتراق من السيارات أو الشاحنات والغبار الموجود في مصانع الصلب أو البطاريات.

عضوي: المضافات البترولية ، وبعض المبيدات الحشرية ، وبعض الاختبارات للسرطان تحتوي على مركب المنجنيز.

الأعراض العصبية وأعراض شبيهة بمرض باركنسون

يمكن أن يكون الاحتلال عاملاً مهمًا في تاريخ الحالة.

السمية بسبب الابتلاع:

بسبب الإفراط في المكملات ، ولكنه نادر للغاية.

• المرضى الذين لديهم استعداد لتسمم المنغنيز

يتم التخلص من المنغنيز من الجسم في الصفراء. وبالتالي ، فإن مرض الكبد المزمن يؤثر على إنتاج الصفراء ويقلل من إفراز الصفراء.


آلية

على الرغم من وجود & # x000a0are & # x000a0twenty من الأحماض الأمينية المطلوبة لتخليق البروتين البشري ، فإن البشر & # x000a0 يمكنهم فقط تجميع & # x000a0 half من هذه الكتل الأساسية المطلوبة. يمتلك البشر والثدييات الأخرى فقط المادة الجينية اللازمة لتركيب الإنزيمات & # x000a0 الموجودة في مسارات التخليق الحيوي للأحماض الأمينية غير الأساسية & # x000a0. هناك & # x000a0 من المحتمل أن يكون هناك & # x000a0 مساوئ & # x000a0 خلف إزالة & # x000a0 المسارات الطويلة المطلوبة لتجميع الأحماض الأمينية الأساسية & # x000a0 من نقطة الصفر. من خلال فقدان المادة الوراثية اللازمة لتخليق هذه الأحماض الأمينية والاعتماد على البيئة لتوفير هذه اللبنات الأساسية ، يمكن لهذه الكائنات أن تقلل من إنفاق الطاقة ، خاصة أثناء تكرار مادتها الجينية. يوفر هذا الموقف ميزة البقاء على قيد الحياة ، ومع ذلك ، فإنه يخلق أيضًا اعتماد & # x000a0 على الكائنات الحية الأخرى للمواد الأساسية اللازمة لتخليق البروتين. [10] [11] [12]


استخدام الجينات الخارجية لتقليل مجموعة الأحماض الأمينية الأساسية؟ - مادة الاحياء

Acrobat Distiller 10.1.7 (Windows)

application / pdf أساس ‐ قائم على أسس علم ناقلات المواد المذابة البشرية uuid: e6f80442-2239-4730-b5ae-efe23dc5debe uuid: 864263f0-5b0d-4956-9cd1-8911d3e73ead

تم تعديل Acrobat Distiller 10.1.16 (Windows) باستخدام iText 4.2.0 بواسطة 1T3XT

BAN KbI "E sJA" y @> @ HO 1'G! (3 = X! ( 8 ، 5 @ P d w k / _ 8 ! ŋWL_' W B : i endstream endobj 27 0 obj> stream 2020-07-07T17: 27: 23 + 05: 30 Adobe Illustrator CC 23.0 (Windows) 256156 JPEG / 9J / 4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD / 7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA + 0AAAAAABAASAAAAAEA & # xAAQBIAAAAAQAB / + 4ADkFkb2JlAGTAAAAAAf / bAIQABgQEBAUEBgUFBgkGBQYJCwgGBggLDAoKCwoK & # xADBAMDAwMDAwQDA4PEA8ODBMTFBQTExwbGxscHx8fHx8fHx8fHwEHBwcNDA0YEBAYGhURFRofHx8f & # xAHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8f / 8AAEQgAnAEAAwER & # xAAAIRAQMRAf / EAaIAAAAHAQEBAQEAAAAAAAAAAAQFAwIGAQAHCAkKCwEAAgIDAQEBAQEAAAAAAAAA & # xAAQACAwQFBgcICQoLEAACAQMDAgQCBgcDBAIGAnMBAgMRBAAFIRIxQVEGE2EicYEUMpGhBxWxQiPB & # xAUtHhMxZi8CRygvElQzRTkqKyY3PCNUQnk6OzNhdUZHTD0uIIJoMJChgZhJRFRqS0VtNVKBry4 / PE & # xA1OT0ZXWFlaW1xdXl9WZ2hpamtsbW5vY3R1dnd4eXp7fH1 + f3OEhYaHiImKi4yNjo + Ck5SVlpeYmZ & # xAqbnJ2en5KjpKWmp6ipqqusra6voRAAICAQIDBQUEBQYECAMDbQEAAhEDBCESMUEFURNhIgZxgZEy & # xAobHwFMHR4SNCFVJicvEzJDR DghaSUyWiY7LCB3PSNeJEgxdUkwgJChgZJjZFGidkdFU38qOzwygp & # xA0 + PzhJSktMTU5PRldYWVpbXF1eX1RlZmdoaWprbG1ub2R1dnd4eXp7fH1 + f3OEhYaHiImKi4yNjo & # XA + DlJWWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq + ت / aAAwDAQACEQMRAD8A7z + XnkG98oHWTPrUurjW & # xArxtSmE0Qj9O7mr9YMdGekb0Xin7NOprirMMVdirBdV / OjyLpD6kupzzWv6KuHt7otEX2ioJJUEZd & # xAmjUsAduX + TiqBuf + chPyttmcS6lIOErQMfq8wHqJNHDIu6j7DToT / k7itDiqaT + EBK + 8sXvmvSLm & # xAaXSLfT / r1sqIkRmCvMGP7 + J2Ab0fhNPfJ4ocUhHvYyNC3mH / AEM1F / 1b77 / pItP + yXNn / JR / nfY4 & # XA / wCZ8nH / AJyai / 6t99 / 0kWn / AGS4 / wAlH + d9i / mfJWtP + cjLi8kMVno + pXMqqXZIpbaRgq9WotoT & # xAQeOA9mVzkEjU30buP + ci7m3UNcaPqcKligaSS2UckYqy72g3BUg4jsy + Ugv5nyUP + hmov + rfff8A & # xASRaf9kuH + سج / ADvsR + Z8nH / nJqL / AKt99 / 0kWn / ZLj / JR / nfYv5nyTnQPz2GsQ3Mi217CLZolIM1 & # xAq1fVDn / lmHT08xdVpDire7bMebi6J2v5l6hJEssdnqLRsRxkBtypqabEW3cimYlNnEjvLnnubWta & # xAj0ut5bSPzq7tbNxKAkgr9XXwxUFm + lyyyWhMrmR0lmj5kAEiOZ0UniFFaL2GBkisVdirsVdirsVY & # XAP + bv5aP + YXl2z0dNU / RJtb1bw3P1dLokCCaAoqOyBWpcclk6owBG9CFWU3GraNpklnY3t / BbXF1S & # xAKyhnlVJJmBVKRhzyc8nUbV3IxVH4q7FUm813XmO10 + KXQLZbu89dBLC9N4SDyoW eMA1p3 + 77QVYf & # xAL5r / ADkIlaHylB8U6i3WSZKiDgDV6S0JLBt6jjsKHriqO0zzL + acvmK4tL3yrDFo8bypDfC5RTII & # xA1kKPxq5HqsqClPh7k12VQ / 8Air82EM4PlSKQKK28gnRedYJJN05txpIESla9fEYq9At3leCN5Y / S & # xAlZVMkRIPFiKlaioND4YqvxV2KuxV2KuxV5vrH5e / mNdzaobDzt9RivZppbIGwhla2EsyOo5M3J / T & # xARCg3HbpQYqgIfyx / NWO2gibz8ryW8QjEp09KvJ6h5SspcrV4T6ZBrSvIGo3VTPWdA1m28k + ZdOvd & # xAQOr6nLpPH60ypbqzObjioQERoBX29 / HLtOayRPmwyfSXzP8A4A81 / wDLJH / 0k23 / AFUzo / زيو / 7C & # xA4Hhl3 + APNf8AyyR / 9JNt / wBVMfzEO / 7CvhlG6R5X896PqEWoafDHDdw19OT6xaNTkCp + 1IeoNMjP & # xALjkKPL4pEZBFajpX5j6jpo028SOWyW5kvI4zNZ1SaYsZCjc + SqxckqDxrvTIxniibHOq6qRIiko / & # xAwB5r / wCWSP8A6Sbb / qpln5iHf9hR4Zd / gDzX / wAskf8A0k23 / VTH8xDv + wr4ZZh5G8l + ZLSzvxcW & # xAqp67wNCfWgIYRiUNQhyNiwzV9pZYy4aPK / 0N + GBFs2tY / OVpaxW1twiiidZE4yQA80fmrE8utfw2 & # xA6Zq3I3TjyPpusnzrFqF + iBpfVaV0eIVZkP7MZ8fAYqOb1HSBS0f / AJiLr / qIkwM0birsVdirsVdi & # xArsVYL + YtxrcPmHyeNNnlihbUVGopG7oj27SwofUCbMKuAOdF38SAVW / M9751stab0dY0yx02Z1Nl & # xADdSRwyGNTbrIGEkblvjMn2T0an2ipCrMpr21ifhJPHG38rEA0 + k4QCtqoYk9dqbbHAruR4k / PscV & # xAcWO39DiruRr / AGHFXBjv / Q4 q7keIPy7HFXcjX + w4quxV2KuxViHnbX / zA0q9tv8ADXl1NetGgma4 & # xAQzJBJ642hVXdgqqWpyqvQ1HQ4qxVvP357 / Vrp1 / LmIzxootkOowj1HqAWP8AKG5cgtdqUJ8FUfr + & # XAO + YdQ / L7zVda7pSaPfvpMoaxWcXBVFe6VCXVVWrIA23jl + لتر / VY + 8MMn0l8mZ1LrXYqmvlu10G5vz & # xAFrVw9tbFV4So3H4zIi / EfTm2CFidu3f7JryGQHpZRA6qus2PlmHSrG40rUZLi9keZL + zmjKNGEak & # xATqwBQq67 / ar7YISmSQRspArZJctYuxV6b5X / AOUa03 / UL / 6iJM5zX / 30vh9wczF9IZnDP5KH1cT2 & # xA9w1ai4eMkUrGtCqs + 9JAe4r7bDMNt2Rf5Y / 8pla8d / hlpXb / AHWfniUx5vZdIr9Uev8Ay0XX / URJ & # xAgZo3FXYq7FXYq7FXYqwT8wvMn6K8z + TLL6nbXf6U1AwcrmEyvDvGPVgcfYkXl929KKSFXfmdrHka & # xAzbT7XzRbXFwLgSNbehXivpvE7EnnGOVVXjT4tiB1oVXhn / اورن / ky5 / 8AmFt / + InOh7N / uvi4Go + ص & # xAU0H8yvMtl + Y4TUtcvP0FZ3s / 1i3Mkjxi3hLnj6YO4VV6YMmmgcW0RxEJjkIludnv / lL8yPKXm2e5 & # xAttDu3uJbZPUmVopY6KxoDVwK75p82mnjFyDlwyCXJlB6jc9fA + GY7N37R3PTwOKuHU7nr4HwxVr9 & # xAkbnt2OKt / tDc9PA4qvxV2KobUdRs9Os3vLxzHBGVUlVZ2LOwREREDO7u7BVVQSSaDfFUjl / Mz8vo & # xAgTJ5i09SpcOn1iPmvpAGTkleQ4BgWqNgQTirdv8AmV5BubZbu31 + yltHZ0S5SZWiLRJ6jgOPhPFe & # XAU / 6sVSrzR5g0i / 8AKPmPVtMntdWsDpHOJ0cTW8wQ3IKlo2HJaqQaNl2nF5IjzYZ PpL5i / wAbWv8A & # xA1LGi / wDIi4 / 6r50XgH + dL7P1OBx + QTLRNV1HXbl7bSPJmkXk0aepIscE9FSoHJibgACp75CcBAXK & # xAch + PcyiSeQCzUtZvdMgtJ7 / ydpFvFfIZLR3gn / eIpoSKXHYmmMYCV1OW347kE10CA / XTA / 8AUsaL & # XA / wAiLj / qvk / AP86X2fqRx + QZxZN5fmsbad / Lel85oY5XpHNSroGNP3vTfNPn1GSMzESOzkxhEi6V & # xAuHlz / qWtL / 5Fzf8AVXKfzmX + cWXhx7mRW1rqECQ2dv5ZsUX02khiVJNkFJGP9929QE / PKJzMjZO7 & # xAMCkB / إيخ / qz6f / سنوات العمر المفقودة / 6q5FbZJ + XmsRXPmq1iGnWdsSsh9WFHVxRD0LOw / DFIL1TSP95H / wCYm6 / 6 & # xAiJMDNG4q7FXYq7FXYq7FWAfmbfPba75PjisoLuefUVWEzySxcGEkO4MdR0PL4lO6j5FVOPOd95tt & # xAXsx5f0qHUi / L6x642QB4 / st6iUYgkgUoaVqKUZV88f8AORn / AJMuf / MFT / 8AiJzoezf7r4uBqPqY & # xAbqH / AClmsf8AGTUP + IS5kx + gfBrPMpt + XXn7UvJK6jqVhbw3Mtx6NsyT8 + IVvUeo4MprVMr1OnGW & # xAgWWPIY7vQZv + cmPMMFtZSPo9pI9zE0rcXlUCk0kVACW7R165hjsyJJ3Ld + ZPcy3RP + cifLd / q1pp & # xAVxYXFtczyLBPcs0Yt43rR3LF6iMGpqR0zGn2dIAkFnHUAmmdr5 / 8iHkR5k0shd2IvrfYbCp + PxOY & # xAn5fJ / Nl8i2 + JHvCZaZrGkaram40u + T7 + 3R / Tea1mSZA4AJUshYVowNMrlCUTRFMgQeSMqOQ3HTxO & # xARSvxV2KqN7Y2d9ayWl5Ck9tKKSRSAMpoajY9wRUeBxVit95F / KqPVIHvtI0mLUbhLgQRypCjTI4r & # xAcARmnqCh + LY0xVG2 / k7yBax RQQaTp0UUMjTRRrFEFDsDGzUp1NCDiqU + ZNM0JfKnmWz05rWw06TT & # xAGUzxL + 4jZ5LkyuwhDHaQsWoK1rl2nNZInzYZPpL5r / wT5c / 6nTSv + Rd7 / wBUM6Hx5fzJfZ + tweAd & # xA4Ren6BY6azvp / wCYFhaNJx9QwfX4 + XFuS8uMArxYVGRlkMueMn5frSI1 / Etn8uadcWcFlP5 + 0 + WZ & # xAtS7W1u4v2jjMhq5RTBReRG9MRkIN8Bv4frRwj + chf8E + XP8AqdNK / wCRd7 / 1QyXjy / MS + z9a8A7w & # xA9HsPLWkx6dZp / iKxYLbwhXC3NGHprRhWLoRvnP6iV5Ca6uXAbBX / AMO6T / 1MFl / wNx / 1SyllSLW0 & # xACzRTr5sgE0H9zIDdBkqoU8T6e1VUA4pQh8vaUSSfMNkSep43H / VLFFMj / L7RtPtvNFtNDq9reOFk & # xAAgiWYMaoRtzRV2 + eKQ9Q0j / إيه / 8AmJuv + oiTAzRuKuxV2KuxV2KuxVgvnjRTrHm7yuDplzcppFyt & # XA + L2KQRRxMZFHx1jlD0CElaqaftYqyjzFocOuaRNpk00lvHM0bGWHiHHpSrKAOQYUJSh26YqwPzJo & # xAn5WeZvOUkeo6W2qXsMMg1PUYriZI7X6rQenMkcqUah / lruvWu2Rj1eSAqJ2 + DXLFEmykFtpX5F39 & # xA7rurfowHS7Kgl1b61eBZ7i6D + rFFG0icywPwely5b9Ph5TGty1V / YEeDHuQn6J / I618n6Tq2peXZ & # xArSTXXga20pbq6lnk5SrD60dJhyiUT8g + 3JSO5Ax / P5u / 7Avgw7k0vPJ / 5KSeZNP8tWugyahdIrLd & # xA + jc3QFjD8UoacNMpoXk37ior1UFGuzd / 2BfBj3ITRtL / ACI1C41nVLTRpDpukE8tYW6uXhnnJdXh & # xAhRZ2Z5CR8ChavUFDitX89lqr + wL4Me5E8E8 AjIf1IqzAtHRQ & # xAzMBt2rtU / n83877B + pfAh3J9b2v5b6Jqtl5W0S01GK6uZVl1GxsNTvYvqfqxVM10sd0q7CIBqE0p & # xA8q1y1U5GzR + A / UkYwOTIPL / mDy5q3mW90TSWvboaIFiur8Xs8sKzpQGF6zMzMKblh8Rr1IOVGZ8v & # xAkGdM1yCXYq7FWPedvKGi + Y9KlTUdP / SUlvBcC1tvVeHk8sZUrzUinKgAY9OuKvBpPy71OS5065tP & # xAynZLaC2j06W0 / TUkZVVlLEnmoLek8Pwvy + Pny3BqFXoB0q50v8qPMVpNpSaEw0ieRtISX6yIWlmv & # xAHNJqkMH5cxQfDWnbL9L / AHsfeGGT6S + XM6l1qeeVdb0XSbiaXU9HTVuYQRLK / FYwrcn + Eq4YsBTf & # xAp71ynLCUhsaZRkBzCnrOsaTfaZpsFrpUdhe2gkS7uYnqtwGIMZZCKhlAoTy38BhhAgkk2CpII5JP & # xAlrF61Y / 8c3T / APmDtf8AkwmcvqP7yXvLnQ5BVylknyXHk763b87a5 + q8GW5Kt8XLgnF1Bbf4w3Ib & # xAYE7JEaVNNx2JwoZX + WFf8Y2lOvCX / k2cBZR5vZdIr9Uev / LRdf8AURJgZo3FXYq7FXYq7FXYq7FX & # xAYqwb8y9B8otol / c38kemT39Prk9tHH9ZvhFA6CBwODXBWMlkVjRSoY / CpGKsFRrWbRdP1bzToSRw & # xARMkPlXyhcypI89zUsl0rOxlb1F5fA4LPXcN8GKtTWslxrtvqelGHUPzDvynprqKia10i3VGMiwcC & # xAIm9Ji3Bko3H7VW2dVT0nyvpvmKC68raSsOo6bOLSbzNrKySCWczuskqW0kq7R8v36FeXqFTzPMlm & # xAVen6x5A0O40e3sLS0VYrIMYbL1DHBOX3YXDcJmJdxyaUL6la7 / EwZVhdn + WnnewittdS7h1PzOpt & # xA4IrfUT61rYQryR3tlUxK3Es GH2TwFPifcqpboXlAyavLpul3sL6 / dhk83a8iu10sXp8RFaS3BDGH & # xAmgWVko55o1SfixV6z5W8raN5X0aHSNIhMVrDvVjyd2PVnbuew7AUVQFAGKptirsVdirsVdirHvOl & # xArqX6Gu7rR7VrzVWEESW3qFVeP1wHqpdEPCOR23ONqi / 8KaF / yzD7zkuOXeigxzztoup2NjDJ5Z0W & # xAPUpzIvrxs4VlQOv2Q7xg1XlX4seOXetBF + WdHhutGsn8wafFp + tXAkMtkrj9h2ClVDydYwrEcjSt & # xAK48cu9aCV + ftL1zT4rH / AAnoSapNK7fWlcgBFTiyfE0sYHM1U7HbftQvHLvWgnflXSJ7rQLSfXNP & # XA + oao4f6xaRueKUkYJQB5KckCtTkaVpXI2lJ / P9p5p09LAeUtFXVGld / rvqS8fTCcTGAWkj / vDVT1 & # xAoPi7UKqceV9JubzQbW512w + o6rIH + sWqOeK0kYIdnkpyQK1ORpWlcVSb8wIPNenQwjyl5eOryMjS & # xASyNcRxgSIyGOHjJLEaSjkGf9j37Kp95Z0yefRrK71W1aw1Z4 + VzBHIy8GqRtR5ONRvTmadK4qntt & # xAbRW0QiiB4VZviJYlnYuxJNTuzHFVXFXYq7FXYq7FXYq7FXYqgdW0TSdXihi1O1ju4reZbiKOUclE & # xAiAqGodjsxFD44q8k822UVt58jh0KBtd85ahMt1a6jPDFNBpNtx5AsR3d4 + CuR8CtX7Z / eKp2Pydu & # xA4tFisItWYXmoM3 + KNVjBtrm65ujepE8dSjIqFVT7DFub8qFWVZ / oeh6XoemQ6bpkAgtIBRVqWZj3 & # xAd3arO7d2Y1OKo / FXl3m3zXqPm / Vf8FeT / rBtJPQfW / M1o6LDBazAvxgloRIzoKHgwO + 37XFVnflr & # xAyvo3lzSrbTdMiKw2ycFkkYyStsoJZ23 + LgOm22wAAxVNsVdirsVdirsVdirsVdi rsVYv53 / L3SPN & # xAy25vZ57We1jnjgubUokq / WE4E8mVj8NKinfFWMTfkTZNPp8kXmbWkFnJK83K4DtMJVbq3EcWVyGD & # xAAdqeBCqIsvyR0e11DTr0a1qkjWDI8kTTIEuWjm9VfXCoOagfu1Xsmw64qrx / ك / Zi4upX1 / VZI7x6 & # xAzQmaPiUIeqVEdaEvyJ / mqe + Ksv8AL2iQ6HpEWmQyvNHC0rrLLTmfWlaU14gDYvTFUxxV2KuxV2Ku & # xAxV2KuxV2KuxV2KuxVjfnbU / NdnbWsHlzTjeXV7IYXuDx4W4K1DuCy0HWjbgEbg1xVb5F8haL5RsJ & # xAEsov9yF9xk1W8LM7TzDkxYltyA0jUrvTrU74qybFXYq7FUDo + iaTo1q1rplrHawNI8rJGKVdzVmJ & # xA6nw37bdBiqOxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxVhv5qeVvNPmXy9b2PlvUF02 + ju0nknaaaAGJYpFKcoVd & # xAjVnU0pTbMrSZYQlchYpryxJGyEvfJX5hzpZCz85NpSw2tpb3EMVqlzV7cD1nWSZt2m5SBmKV + مؤشرات التنمية العالمية & # xAp5Y8yDIkcmYGyV3 / AOXn5wT3pmtfzGe1gLzSGEWEL7yKyIoqeIRBxYDifir1 + HjFLILvyt5uk8mW & # xAmktrX1vW4pTJc6q / K29UF3b7MQfjQOBQbbYoKB1TyP5 + u4LZbDzfJpLR2Qtp0SH6yrTcaGTk7xn7 & # xAQU1ADdRyFdlIQn + A / wA3OS / 8hGcKI + MhGmWtWcru25ovx / EKdvh7VxV6JYw3EFlbw3ExubiKNEmu & # xACApkdVAZyo2HI70xVWxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2 & # xAKuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KsL8h + bfMmo & # xA6RqGoebrJNFFnR5DLDNaJEo QvMjNcMwlWGm86URu3TFWW2GoWGoWqXdhcxXdpIWEdxA6yRsUYo1G & # xAUkGjKQcVV8VdirHPMmo + bbS8H6IsBe2wh5KgCfFKSwcO7SxlBGvFlCq3Pdfh64qkF75s / NUXxisf & # xAKSSwxR8pDLOicn9X0wqycitCvJ6gGgAr9rFVeLzB + aZWDl5cgDTLMZKzIBC6uwiRv3nxBloS48Og & # xA5bKsl8tX + u3tlNLrWnjTblLiWOKAOJA0Kn93JyBP2h1xVNsVdirsVYT + XXmjzprV3r0fmTSf0bb2 & # xAF08WmzfV57b1Y1nnjA / fs3q0hiik9WOiH1KAfCcVZVpWtaPq9ubnSr6C / tlbg01tKkyBuIfiWQsK & # xA8XBp74qjMVYV5k1b8y9Nu72TRtHh1u0qps4S6W7AAR1Quzmpcu / xFaLx98VQI82 / mst2LeTylGQU & # xAkYTJOrJ + 74KGJ5AAnmWCVqQKVrWiqcz6t5 + GlNJBo8D6kbwRJA0gWNbUwCT1C3P4iJf3exHy2xVL & # xAJ / Mv5qCN5ovK0J9KRqW31hC80XKRVKyF1WNgAjUKmvtXZVZYeZPzbms4Zbryvb21zNIY2t / rCuI1 & # xACSFZCwfozIu3YNTrirMdCudWudKhm1a0Wy1Bi4mtkcOo4uyqQwr9tQG9q0xVH4qxX8zPMPmTy / 5T & # xAm1Py7p8mp6lHPbp9WhtZb + T0ZJlSZ0toZLd5WSMswX1FHiQMVTGz8yafHYaOdWvIbLUdVhiaG2uQ & # xALKaSVwgZFtpZJJFYPKqmPkxUmhJxVOcVdirFvNGred7DU4 / 0JpK6pYm3q6ckjb1y5Aq7uvw049vv & # XA / ZVSCfzP + c36HX6v5Wt / 0qYTUvMnp + ssLMPg9YfC8oCU5 / D1qeQ4qpnpHmD8ybrWYLe + 8uRWWmyK & # xAGnummRzGwcK6AK55fCGYNTuPA4qhI / M35sfVIlk8rRLdt6aSOJ4zGCWUSScRJWiipC1Na9fhNVWr & # xAHzP + a86wpceWI7VzGWuHaRG4ycU / dKFloaOz / HWhFNuoxVkPlPVPNl + سطر / EGkJpYTgbQpKspkBLh & # xAuQUtxPwq1O3LjuVJxVkGKpf5jeRPL2qPG7RyLaTskiHiysImIYN2I8cVYT5dX8xbr8tdHNheRpr6 & # xAyzrqEl6Xd2RJZk4h5kdg6kKPjT5gfZxVMNR81a75M8gnWfNipqOpWzqlyLOiK3qy8FK1VAB8XSnT & # xAqSd8uwYTklwhhOfCLYnoX / OSOj6vren6VHo9xFJqFzDapI0iEKZpFjDEDwLZmZOzZRiTY2DVHUAm & # xAqev8n5AbdD2Oa1yHMzgduo7HucVbq / t9xxVpWcqDtuPA4q4M5J6bHwPhiruT8gNuh7HFV4rTfFXY & # xAq8w8izeebjyJq5hv1Gsx6i5srnUXklRbXjDIOTOCQDGxIoOO + 23xYqyPyDqOuT6Tdy67q1hqU0Uv & # xAJLixkjkjjhKB1EhjWNQeJqdt9yKKQAqmP + M / KfIj9O6fSg / 4 + YV + a8t8Gf8ANPyY8Y704LPUCo3 / & # xAAMk / 1ypk4s4puNz / إيه سي + uKuZnArUf8Cf64q3V / Ef8Cf64q0rOVBqNx / Kf64q5GY9SOpHQ9jiq / FW & # xACfmLY29z5g8nzPJNHLa6isielCJVKmWFSJCXT01LFV5UPXxoGVX6h + Y2qWnmltEj8tXlzbLPHAdT & # xAjEhhpIAS391T4a70alWXf7XBVhPnH / نيي + 8 veaNR0VNEjuEsJjEJmnZS1ADUqEanXxzaYezhOAlx & # xAc3FnqKNU9i069ku7G0uinA3MKTFBQ05qGpWvaua2QokOSDYRPJ + QFOx8Pb3yKXcn5EU7Dw9 / fFXc & # xAn5EU7Dw9 / fFXBn5EUO3y / rirgz1O3Q + 3h88VcrOWII2B9vD54qgPMtxFbeXNVuJQxihs55JBGKuV & # xAWJieI4y7 / wCwb5HFWG6Drej335KDU7 + CSHTJ7K4E0FukDSBTI8f7pY4oIC1d1IjC99 + uKsQ88 / أوك & # xAfkbqq6O9w1qNRqwuinNZGulZl / dllp8Xj9x2Gb2f / ej4tOf6XifkJ0j89eXJHNETVLJmPgBcIT0z & # xAe6j + 7L / VP3OFD6h731J / yun8ruQP6eipQ / sXHt / xXnP / AJHN / Nc7xo96LuPzV / LuEosuu28bOkUq & # xAqzSA8JVWRDQr3RgciNJlP8KfFj3p3oXmPQtftHvNHvUvbWOQwvLEzECQKGK7gb0cHKsmOUDUhTOM & # xAgeSYIV4Lueg7tkEuUrVtz18W8BiriV5jc9D3b2xVUWlNv4n9eKtk0FcVef8A5SeZLC / 8n6jqUcLW & # xA9raXt0r1WLkyxKrFyIYLWrEdaoWrsxrsFVLypd + Trnyr5hfy3aT2aG2DXMdy1XNbSkZ / vJafCu9T & # xAWvtTJ4 / qHvRLk + R8611bJvN2va4nmvWkTUblUS / uQiiaQAATMABvlGHHHgGw5BnORsvrXyJK0nkb & # xAy3JI7PI + m2TO7MxJY26Ekk9znOagfvJf1j97sIfSE9crxO5 + 9spZN1XxP / BNirSFeC7noO7Yq6Mr & # XA + J7nxxVVxVgf5h3Oox + avJcVoLb05b5vrP1k2YJjDRAiAXLBzNQ1Hojlx5ewKqV + Y7tF8 / rGPPMl & # xAkwuoU / QSxzFFLRwsIi0ZC / EqNJ8XYtX4Q2KvAvzc / wDJk + YP + Ypv + IjOm0f91H3OszfUX1v5fKf س & # xAPTPi / wCPSH + X / fa5zmT6j73ZR5JgSnMfF2P8vtkEuBTmfi7D + X3xVwKcz8XYfy ++ KuBTk3xeH8uK & # xAuUpVvi7 / AOT4DFW0K8j8Xf8AyfAYqg / Mcgi8vapIY1lCWk7GKSvBqRMeLcSDQ9DQ4qxPyLf6lJ + V & # xAUd3ZadD9Z9O6NlZRs9wsoE0gXmJmjYtJuWBffxHQKse / Ny51y5 / J3VJNZso7C6 + uqEgiNR6Quxwc & # xA0Zqsw3bxO + ZvZ / 8Aej4tOf6Xzx5O / wCUu0P / ALaFr / yeXN9m + iXuLhQ5hJ8tYpx5p / 46cP8A2z9N & # XA / wCoCDKsXL4n7yylzRA1LULPyhp4tLqW3D6hfFxFIyVpDZ0rxIwcIMzY6D9K2aTPyb5282aQmt6h & # xAY6pOt3Bp6 + k8rCcLzvbZCQkwkSvFiOmV5sEJcII2v9BZQmRae + Wvzs / M688x6XaXOtepb3N5bxTp & # xA9WtV5I8qqwqsQIqD2ynLocQiSB07yzjmkSN30EfzP / L3kD / ILT + ح / wCPlfbNN + VY / wA0uX4ke9kl & # xAje2t7aRXdpKk9tOokhmjbmjowqGVu4OUyiQaLIG1fAl57 + UGoT3XlzVpobGC1RL + YQLDJLJ6jiKP & # xAlyEpJWhoq0boPapVR + nXvma68r642uaZFphW2P1ZIwELg2g5l1EktCr7AV2G1TSuTx / UPeiXJ8a5 & # xA1rq0484 / 8pdrn / bQuv8Ak82VYfoj7gynzKfaz5 + 866dNaWNhrd5a2cGn6cIbeKZ1RQbGEmgB23OU & # xAw0 + OVkxF2fvLIzkOr6C / JnzDdaj + Xdjd6vqH1m + kkn5zXM1ZCFmZVry32Apmm1uMRykRGzmYZXHd & # xAn8VxFMC0UiSAbEq / IV + jMQim1chPBenQftHAroyfbqf2j44qqYqwD8zbDULrXfJ7Oqivja lXujeVLHWHml5alqE6R + vCYzH6Tgs0ZP2eNamnWlF & # xAIKr5u / نيوزيلندي / wAmV5g / 5im / 4iM6bR / 3Ufc6zN9RegSf85Ha5pMraXHpFtLHpxNokjSOCywngGNB1PHM & # XAP + TYy3s7t35kjanri / mt5DEywT63ax3Y / dywlmqslQCn2ezbZrvymTnRpyfFj3oqP8xvI0l2LdNf & # xAsGndliSMXCci5NAoHjXInTZKvhKfEj3o2Pzd5XeUImtWDO9FVRdQkkkmgAByHgz7j8k8Y711v5q8 & # xAtzz + lBrFjLK + yRpdQsxoK7AGpxOKY6H5LxjvR0V7bSSFI7iJ3J2VZFJO3gMhwlNqyFuTbjr4 + w9s & # xACUt82s48s6kkdrJevNbvALWGvN / WHp0BAJH2q1xVBfl1oi6H5M03SktpbNbZZALaeRZpEDTO9DIs & # xAcIP2tvgG2KoW9 / Lry / ceXNT0fUriebTdQu31C5d5FQoxZXoGAHFV4VNeu5PXLMWU45cQ5sZREhRY & # xAh5S / KL8pb + 6fUtEa5nbSL8w + qLgOn1i1ZWNONaqGzKl2hlIo01jBEJNrH5YfkxpfmKx0CRL2e / U2 & # xA4yxQzl2gDAem8q0qFepp8iegND / KWXyR + Ximvm78qPyl02ewfVheevemCxtUjm3KwRpCGINPhRFX & # xAm3br44I9oZR3JOCJTHUPyM / LC00bjfvNbabYvNdPPNdCNE9VY1kZ3YABaQr1x / lDLd7L4EUr8lfl & # xAJ + XWtaRqFzb6dqNna3MkliDcTg + vBDNHIs8RXl8LvEPfYjE9oZTXLZfAiqeVvym / Ka71qaXSPrUl & # xAxos8MglNwCjODzVkHVk5JTlSh3pWhxl2hlIo0owRCpb / AJZfkbceaLjyzFpZOq2kInnj + t3IADUo & # xAu8 / ItRgenTI / n83877B + pPgQ7nqOlaXZaVpttptjH6VnaRrDbxcmbiiCijkxLGnucxZyMjZ5lsA س & # xAUq3k5t7Se4EbTGGNpBEgqz8VJ4qPE0oMiliH5T + Xv0H5cuIPqE + nNdXst21vcSiZuUqJVgfThKqS & # xAPskEj + Y4qndt5Ws4b7WrppppRrgRbmF2HBFRDHRKAHcNuST2HbCDRtS8t0L8tvyR13zBqWi6ZYXk & # xA76XHG896stx9VZ3ZlaJJuXEvGVoy + NR1VqZn8oZe / wCxp8CKvdeQvyZ1Tz9PoH1K7u9ZnWe8v54Z & # xAJzbwyhwzRzOp4xu3PkF8KfzLUR1 + UCgUnBErfMnkT8mrfzTpehXNheXms3 / o2yw2sk8noQwwBIpb & # xAji3wJwioG70J7MQjX5R1U4Ited / IP5MeWo9Jt9TsLy4uruQWWl2FpJPLO4aUs7BFapWNpqsfcAVJ & # xAAxGvyjr9iPAizBNL8k / ll5cuJ7eabTNNkl9R0BM8ksxTZEWRZGLFY9gMpy55ZDct2cYCPJOf01Yw & # xAeWo9evL + ey09oY53edI1eNZAAFZfTrUlgOnXplV + TJf5U1iDXdIt9YtJbr6pc8zFHdRpExUMQGKh & # xAFO9KjfElKd4FYN548p6p5g82eWLmKFVsdCukv2uSwDF / UXlGFr / Ila09sVZL5m8vwa / pEmmTzy28 & # xAcjIxlgKhxwYNsWDDt1pt1G + KsB89 + VPyUtNcguPMtmZNZ1y4VEjjmu2lkkcheXpwyfCo + XyzKhrM & # xAsRQO3wajhiTZCD13yZ + Q1p5ng0m / 095NY1K4EbJDLfShZp / jX1jFIVh51FOVK1qNgSCNdlAq / SC + & # xABDuRuqfl7 + Sdt5ptbC9sOOtam7zwj6xeUMnINViJOClmaig9SQO4xGuy1V / YF8CHchJ / Jn5J6f57 & # xA0 / Qv0W36bui1xE63NyVjmjpKispm3LjkwoCBxPKmJ12Wqv7AvgQ7lVfy / wDyOsvOFloEOnFtdflP & # xAFHFPeSLEYFEo9ZhKVQld1D9fuqnXZSKv7Av gQ7kPpHkb8l7vzdcaFpOitdy21tIb2 + gvJpIYGesL & # xA28w + sc0kZGNKrv2NQaJ12U9fsC + BDudpHk78kX83S6HpmmtJexJNC9zBdXjxpKqvHPA7CX4X4ct / & # xAYioYYnXZTzP2BRgh3J55P0T8q7bzhc2vlyOVta0uMvNKLi7nhUOTE6cpJHiZ16EdR9BpXk1M5iid & # xAvcExxRBsPQ8obHYqhNX0u11XTLnTrvmLe6QxyGJ2jcV6FHUhlYHcEYqwHzRqaeSdBj8q + SNPabX7 & # xAhE + qQoqlgZua / WHL8RI / 7hyevELyK8FpirJvKnlDT9MI1i6s4P8AFV9bwprOpqoMksiIoccgAAtV & # xA34gA0BO + KP / Lb28xjM0SSGFxJCXUMUcAgMtejUYioxVjvnDyLaeabiw + vXtxHp9q5a706IgRXK1D & # xAKrn7S0dR0PT34sqrIra2t7W3jtraJYbeFQkUMYCoqqKBVUbADFUNpeiaVpSzrp1slstxIZpglaFy & # xAAO / QACgUbDtiqJW3t1uHuFiQXEirHJMFAdkQkqpbqQpdqD3OKqmKuxV2KvNPNGu675q11vK3ldpI & # xA7CD1Yde1NSIvSdSyGE1KzAHg1GQbmlOSciFUFHqNhZSp + XP5cyRW2o27Omr3lwkivEkSKjSK5WNZ & # xAZKUX4GqoACrx3RVEDS7nyFotpoHlm0 + teZ9YUCXVbgs4afkXd2Z1PNEZnbhyqOXI1q7YqsgsLL8u & # xANHn1G8 / 3Keedbado5Gd39aYkExRzSr8KqioSKc340VW4qgVQ1na6f5Mt7nz9 + ​​YVxJdeYrph9VsyV & # xAmkiXgoWG3hQsOa0dvhZljDPxIBcsqibbRZtSurrz15 / EtppVifrOmaPI7TR28MauPXliSNWFY5By & # xAQrUEEvyHHiqssdG1r8xdaOqa6s9r5Rs5gdM08SIqXYRgQ0ixM + 6TR / E1fiHH0yF5 + oq9UiijijS K & # xAJBHHGAqIoAVVAoAAOgGKrsVdirE / Pv5haZ5Vgt7YJJfa7qTCHS9Kthznkd6gOVAYrGp6tQ + wJ2xV & # xAggnvPLvPU3Nhefmt5ikjtUhklkeGLkHSJaDl6YDIx4 + FV5UUtirPfJfkxtImu9Y1V4r3zNqbM17f & # xAolOMZNUgQ7fCgoK0HKnQUACqvJ5D0U6tqurQvPb3 + rQNBJNHJQwu0fpmeAkEpLxoAa0FNgOTclXn & # xAbiy8szL5T8n21xrPnHVVuFu9fUJW0RJHVnLzsyosTyFQi1A / yjRWVRV / 5I8x6BYL5Y8qWU80uvI0 & # xAeu + cZZYknjaQKJJo / iLBqc2K8VqTyDmQlsVU1jvNPlm8n + TdQE1xFD6nmrztdPBJcW4CkokrqEHN & # xAU3UvuB4nkyqrYIZNRd / KHke1lstJuqS695vtlWIvPyVpkCOBtKknJeBH2vgHD4sVem + حزب العمال الكورى + jeWdI & # xAh0rSYfStoQBU7u5H7TttU / gOgAGKptirsVYX5 / 8ANt5ZNbaHoimfWdQlWGsUkatACOYB5 / CGkC8V & # xABIPGrrXgcVTLyf5Uk0fTLMapdNqmswRuj38rPIR6kjSMsfqMxX7fEsKFgor0ACrIsVdirsVdirsV & # xAdirsVdirsVU4ba3haVoYljMz + pMUAXm5AUs1OpooFcVWJp9hHdSXaW0SXU1DNcKiiR + K8V5OByNF & # xA2Fe2KsZ / MDZ / AGPlaySCJPrvmC / pFpOlRMollkc8VahqeIbwUk70BxVj2m28nlDTbvzh571Br7X7 & # xAuRpbWxZ0CQuUZI7a0QngrcGYbsVjDP8AHQu7qqWmfX5pJ / Pnn54otOtn5eXdOjTk0SNLWBwVAkZ5 & # xAR6fwHZmCsVBVKKojSLbW / wAwNVh16 / aWy8mxqX07SXUI9z60IX1JSK8kZZHGx4kEqOSnkVXpYAAA & # xAAoBsAMVdirsVYd58 / MFNASPTdJhXVfNV66w 2OjpJGstXFfWZHeMmNOrUP0gBmCq7yr5JurVJtT8w & # xA3K3 / AJnuxIralGixvbxS7iGFgBX06ni5HKlF6AYqs8g / ldonk9ru7jlk1DWL + aWa71KfZmaZ + TCY & # XAL / dR125FFHKgr0ACrMsVdiqglhYR3cl5HbRJeTACa5VFEjhRQBnA5GgHfFWDeb9T8563qt75T8t2 & # xAsVrDEkA1XU70vH / o9zXkbb0zybkiugbs4p7hVPvJ3kTQvK3l5NEtIlniaMR3k8yIZLmi8B61BRgE & # XA + AA9F2xVNdH0XS9GsI9P0y3FtaRV4Rgs3XxZizHw3PTbpiqNxV2Ksd8933ma00KT / Dlp9a1GflEj & # xA7n0iyNwfgKFquFXqoFakgCuKofyJ5Kfy9ZzzahezanreoP6 + oXlxJ61HJ5elExSOkaE / D8I + Q6BV & # xAlWKuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KqV1HPJazR28voTujLFPxD8HIIV + J2bid6HFWF + VfJWraYbrW & # xAvMbweYPMrRAxXKoiPWOvGJGKxRgUVOLlQ1a8icVUPLvlbUvMGvp5w832UcFzBEsWjaaHkYW6dZWl & # xAR0j + JnFVr2oWAIUKqnWt + QdJ1vVbW51Hjc6bbIF / RMsaNCSoKrTwWjbrQ1HwiitIrqskjjjjRY41 & # xACIooqKAAAOwAxVdirsVdiqS6d5O8vWGq3eqQ2qve3Vw1360oWRopZE4SGF2BdA + / IBu57bYqnWKu & # xAxV2KtO6RozuwREBZmY0AA3JJOKvOPMvmjVvNeoSeWvImoGGW2dBqfmG0kt547XlyRo2iYnkwG / 2L & # xANR8PQlVWZ + WPL1t5f0aDTIJZbj0h + 9up2Mk0r0A5O7EsdgFFSaKAO2KprirsVdirsVdirsVdirsV & # xAdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVcSACSaAbknFXnmveYoPOV // حصان Q & # xA0kutPmikbU9ct3BgtZIz8ME0fKN3ElCrUYHpxrRiirKfKfk / ص / 5W0tLDR7KG1UhfrEsaKrzOK / HK & # xAygFjuevToNsVTrFXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FX & # xAYq7FXYq7FUu8x / ov9Aaj + LQ / oz6vL9dpWvpcTzpx36Yqk / 5D / طرح معايير / wBBt / hn0 / S9aX69T0vX + ق + ف & # XA / qfWPS25c + VKfDT7Pw0xVlOKuxV2KuxV2Kv / 2Q == 2020-07-07T17: 27 : 23 + 05: 30 2020-07-07T17: 27: 23 + 05: 30

القاهرة 1.16.0 (https://cairographics.org)

application / postscript 215.900000 279.400000 مليمتر 1 False False ArialMT Arial Regular Open Type الإصدار 5.22 خطأ arial_0.ttf Helvetica-Bold Helvetica Bold Type 1 001.007 False HVB.PFB HVB.PFM سماوى أرجواني أصفر أسود افتراضي مجموعة سواتش 0 xmp.did: fbc180 -1440-bc28-de9d447549cd xmp.iid: fc180fa9-3b0b-1440-bc28-de9d447549cd xmp.did: fc180fa9-3b0b-1440-bc28-de9d447549cd حفظ xmp.iid: fc180fa9-3b0c-1440 07T17: 27: 23 + 05: 30 Adobe Illustrator CC 23.0 (Windows) / endstream endobj 23 0 obj> دفق h ޼ [< q >

$ * ) 3 G ] O YQ] D & E، Yq 7z ٪ ꮸ á ͪ z Ԩ Z d9 ՝ 'J q V a 8 ^ $ L ! q٪ m 8 Z R 5) W L +) U k g> stream 2020-07-07T17: 33: 16 + 05: 30 أدوبي المصور CC 23.0 (ويندوز) 240 256 JPEG / 9J / 4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD / 7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA + 0AAAAAABAASAAAAAEA & # xAAQBIAAAAAQAB / + 4ADkFkb2JlAGTAAAAAAf / bAIQABgQEBAUEBgUFBgkGBQYJCwgGBggLDAoKCwoK & # xADBAMDAwMDAwQDA4PEA8ODBMTFBQTExwbGxscHx8fHx8fHx8fHwEHBwcNDA0YEBAYGhURFRofHx8f & # xAHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8f / 8AAEQgBAADwAwER & # xAAAIRAQMRAf / EAaIAAAAHAQEBAQEAAAAAAAAAAAQFAwIGAQAHCAkKCwEAAgIDAQEBAQEAAAAAAAAA & # xAAQACAwQFBgcICQoLEAACAQMDAgQCBgcDBAIGAnMBAgMRBAAFIRIxQVEGE2EicYEUMpGhBxWxQiPB & # xAUtHhMxZi8CRygvElQzRTkqKyY3PCNUQnk6OzNhdUZHTD0uIIJoMJChgZhJRFRqS0VtNVKBry4 / PE & # xA1OT0ZXWFlaW1xdXl9WZ2hpamtsbW5vY3R1dnd4eXp7fH1 + f3OEhYaHiImKi4yNjo + Ck5SVlpeYmZ & # xAqbnJ2en5KjpKWmp6ipqqusra6voRAAICAQIDBQUEBQYECAMDbQEAAhEDBCESMUEFURNhIgZxgZEy & # xAobHwFMHR4SNCFVJicvEzJDRDghaSUyWi Y7LCB3PSNeJEgxdUkwgJChgZJjZFGidkdFU38qOzwygp & # xA0 + PzhJSktMTU5PRldYWVpbXF1eX1RlZmdoaWprbG1ub2R1dnd4eXp7fH1 + f3OEhYaHiImKi4yNjo & # XA + DlJWWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq + ت / aAAwDAQACEQMRAD8A7v5F8iar5a1zzVqd7rZ1 & # xAWPzJfC / itfq5gFqaMnAMZZfU / demlaLsnvsqmFpo + N3 + ra3LdxmV0vI0Ql3AVfqVu1AAwAFWJxVh & # xAM3nPSbWeWK98laxCiXL2scqpKyuVmWFXqxQcJPUUod67j5qqmnedfK93caekvlfVLO31Se2trK8n & # xAVkiZrpeSfEZO1DXjXFWn846KDVfJetlEhlll / cyhg0QRlRRz4ty5N0bqu1cVU7LzrpNzPaxHyNrs & # xAX1iGOV3eGRVRpbhIAlWddwH9Tenwjx6Kp15f1LRNY1CCzby1qNktxF6yXFwsqRqPRilo5LfCaylP & # xAmPfFWRWNha2HmV4bRTHFJZh3TkzKWEtAaMTvTFV2q2kF75g0 + 1uQXt / ql5KYuTKpdJLZVY8SNwHa & # xAnzxVjPm6Ly5N5fuk8u6vp1nq / rwW8NzLdxsqSeqGkiId2X1GhSQKpFfuriqS2Omeb72Oa5srry / و & # xA2JmKW8tvcTSfuxbkFS6twMnq + m3bqdqUxVdZaV50jvIIZho1 / byTIZJoZnDxWrQu3ryqZk + F5QQn & # xApgniB / lHFVdfLnn5fqzSpoyOY4lnjM1xwZhJEZXXcNXiZF602HfFW9O8ueb0SyOs3OkRxRsJdUng & # xAeVDwWWJ2jQO7qB6RZOVffbbFWT6 / PXL + DRNVez4rfW1lPPH6cz + ohVH4PQPUUdNj4jFWQ6ozLpl2 & # xAykqywyFWGxBCHcYqlWmeWdEk020ke3LO8MbMxkkqSVBJPxYqwa4832Fn9ea88kaqIbISyGeH m8bR & # xAQk1YtI0IDFRXiK / PFXWvm20ke + afyNq1vbWok9CQiUvcGON5aRxnj1VVFa05GnauKo + x1vS52jSb & # xAyhqsMhRXlVVeT0 + ZcUJDgEgxhTx7nvSuKoG6812dvFFcHyNq01vKkky + iJHlEccUTCqEqOTSTcQO & # xAXRS3tirO7Py9oVzZwXJsXgM0aSGGV3Eic1B4uA5AZa0O + KqvlZQmlNGCSkV3fRpyJYhEvJlVakk0 & # xAVQAMVSvVLe3a8129mtJNQlsoYmt7VHkBakTNwUJX7R8FJ9j0xVILLXtKuFavlHVKxSGKV40mMZKl & # xAQXjMphdkIJZSUWoHQVxVStPMuk3B5t5O1WC3EUUrvIGDAyKruOPqdIlerNX5V7KqFt5u0a7ksZbP & # xAyrez6bqFt9Ytr1Gmbk5jkdIqIHT42jVFbnSre2Kq7 + ZNKihZpPKWpStHcJbyG1W4kjb1I / UEkJlW & # xAB3X9k8kXf6KqqN35rsLW8u7ZvI + szC3up7eGa3WSRJY7d1QyqSy / bqSgFQadfBVmttp9rY + ZLFbW & # xANoFnsbtpoubMCyS2vGoLMKrzbf3xVP8AFUit4buY + Z4bOf6reS3PC2uSof0pG0 + 3CScDs3Ft6d8V & # xAY8 / lD8zxeC4j86BkYfvIGsowgILEcRyO32Vpsep5dBiqqPJXnZ7G1jufN002oQgerfrEYalblpqr & # xABDJHCecZETCRXoF26nFUBpH5bedrKaCSbzre3Ais5rZ1laWUPNLHIiTlXkpWN3Vx16Ae + Krn8g / م & # xAdJbSQt5 + lUu6OrpZxAijKzjkGD0b4tuW1RTYUxVX0byP + Yuny24m88TXtrBJEWhmtI2MkSOjSI8j & # xAM0pLKrDly / a9sVZV / wBNV / 0Y / wDM7FXXP / KU6d / zA33 / ACetMVYF5j8qeTbXzJaWb + WdR1CaKAXN & # xAlfQvPLBH6ccqpbElmCcUhCooBpyqKHqq lmg6D5Qv7fTNOfylc2qpczSyxTS3vGKSRbduSsIQkhk9 & # xAIFR8KcYy3IA7qpHe6R5BbSJ57LyT5iiZ7Y09BJvrSSc41MaxT84z9sMGowO9ARTFU0Fj5KvNS0ny & # XA / ج + SdbkgiIs4bwqyW8cclXVnZHjT01W6cbAUFBTpRVBw6b5BvbZ9Vb8u9fjmSKRZogkvMpJyL + MH & # xAlAflQjoGIK7dKKs10byn5V0ryHq2raHpc + lNqulzSTW1y0nqpWOR + LJIzUNXPzxVnWrf8cq9 / WCM & # xAEv8AxA4q7Sf + OVZf8YIv + IDFWI2HkrzhbXA9fzK93aC4W44SfWQ54l / g5pcL8P7wNx + zsFYMBXFV & # xADUvJX5l3Lxva + eHtSvrBlFlEV + Ny0b9RuimnE7H6MVbsPK / 5pWvmCBpPNMdzoCg + tE8K + v1Yoo5R & # xAvWhCAuZKlWbaoU4qgbfyV + cElpbre + dlWWQSLfpDboQgcSBfRkCROSlUFaKerV7Yq9D023urawgg & # xAu7k3lzEgWW6ZQhkI / aKrsCcVQflr / jnTf8x2of8AUdNirtO / 472r / wDRv / ybOKpPrHlrztea1cXd & # xAj5qbT9Nf0 / Q09LWKThxCc6yP8R58W + XL2xVKT5H / ADMJnJ88yH1BMYlFpEvGSRESM9T8KcSwWlOR & # xA74qj / wDCfnoE8fNbFZGuDMGtxuJpI + HCjVj4RqwHE7E1GKoCTyP + ZrRXSx + e3jklit47V / qUTei8 & # xAQAlahPx + pud96998VTryl5d846XdySa35kbWbZomSO3aBIuD8wVYOvxGiVU8q164qmlz / wApTp3 / & # xAADA33 / J60xVNcVS658t + Xbq4kubnS7Se5mIM08kETu5VQgLMykmiqBv2GKqf + E / K3 / Vmsf8ApGh / & # xA5pxVIPO6eTvLfl68vv0Vpn6QEMp021lghBnuFQlI1UKGbelQMBkBzcnS6aWWVAEgc / c8l / IX zrL5 & # xAo8xahpnmfT9Le3W39a1laytoGEyyKvpLxRA3JXJoQTtmTqMUIVRu2UsRlAy4OHhNdfPnfc95 / سلطة المياه & # XA + ت ت + rNY / 9I0P / NOY7iO / wn5W / wCrNY / 9I0P / ADTiqJsdF0bT5HksLC3tJJAFkeCJI2ZQagEoBUCu & # xAKrr7SdK1Dh9fs4Lv0q + n68SS8eVK8eYNK0FcVQn + E / K3 / Vmsf + كاه / mnFXf4T8rf9Wax / wCkaH / م & # xAnFWJfmRf + SfKnl + 7li07SW197eWTSdMkghMs7xrVmWFV9R0jHxOQKAdSMniiJSAKvP8A8gfOcPm6 & # xA71HT / M2m6Q8kYR7CYWttBI7EkPEqBQJKCh + EVHfqMydXhjCqQC9t / سلطة المياه + ت ت + rNY / 9I0P / NOYaXf4 & # xAT8rf9Wax / wCkaH / mnFU0dEdGR1DIwIZSKgg7EEHFUrHlLyooAGi2AA2AFtDQD / gcVd / hPyt / 1ZrH & # XA / PGH / wCacVYb + bkmi + UvImoazpui6Y2ox + nHarNbQkVkkVGYJQFyqsTT + GW4ICUwDyQWN / 8AOPus & # xADzpoepTeYNF06SSynSOC8jsoIhIHUsylVQLVKDceOW6vFGBFKC9W / سلطة المياه + ت ت + rNY / 9I0P / NOYqXf4 & # xAT8rf9Wax / wCkaH / mnFUfaWdnZW621nBHbW6VKQwosaAsSzUVQAKsSTiqGu / L + g3twbi8021ubhgF & # xAM00EcjlV6Dkyk0FcVUf8J + ت ت + rNY / wDSND / zTirv8J + ت ت + rNY / 8ASND / AM04q + د / Ln5ga7qH5wL5 & # xAfn8u6d + ipL17WTTxYQFoYlYqZPVVOR4heRJNM209JjGOx3XbiiZ2N73y / G + z6I / wn5W / 6s1j / معهد البنك الدولي & # xA0P8AzTmpcp3 + E / K3 / Vmsf + kaH / mnFVey0LRLGYz2On21rOVKGWCGON + BIJXkoBoSoNPbFUdirB / z & # xAV / NXTvy902zubmzkv7i / kaO3t42EYp XZnIalOQ7ZZixGZoNkIAgkmgGN6l + eZn / LxvN2m2Js7P & # xAkLd5bkrI5um29G3jQ / Fx6 + pIVUD9lvs5E4p8fAObmY8GGPqnLiFXQ7vP47UL945pN5Q8z + U / POg6 & # xAzr + q2kq2ehR + vqwuJBc3tyQryqnq8IkjgohpFEFDHrRaho5dKYyqW / 6XJhrDEDwzVmhtQjy6WbP9 & # xAI3Xv5FPkK + 8nfmjeX2mixmsNYspbnVYZZGSSCeGa5LejOsQhYrGZVAAau5ow6Y59EYVbZi7Wlj3h & # xA9FRie / l9Uee5r7rBR / kz8 / Z77zdF5ctLSS4gnZobdby49RzKtTxiuDGr8Wp8PrKxJpV1HSctPkjA & # xAT5hx8kME5Sj9M49QNjX9G / uodwKeav8A85J + X9M84r5dn0m6RY5lt726kdA0MpPFl9JPUD8D3V9 + & # xA2TjglKHH0cQ6eIlw8XqPKhtvy32O / u972DKXFdirAvzW / N7Svy9hsPrNnLf3eoF / Rt42EYCRcebM & # xA5DU + 2KCm + ZGDTnJfkgljPmr859U / wPB5ssLV9G0C7dIba6m9GbULmVi3KO2hrJBCoET / AL6Yv0 / ش & # xATscY6cmfB3LbGvLsnkvzX5evvOupWcsWg + XWV7 + GSU3eq6ndwqktL26kClrVSyiO3BEZbdgqqq4z & # xA05jMR71tLvy9tPK3n + G6v4Ldv8V6DJPdsL9iLe8tp7maaL1JLcK8U8Cy8EnjHNPhpyWqYc + nMK3u & # xA1BT78tvzvv8AWvMraDpMFxqFqyPLZ22qyx / Wyka8nRLtBRmCg8VmUlv2ph3OXSmEbtQWQwf85GeX & # xAJPPkPlOTS7u3aS5FhJdSmOsd2X9MxtGhcUWX4Cwc + IqN8fykuDiW3rWYqWFfmn + المخرز / l9pVreXdr & # xAJfXF7KYrW1jYJXgOTszsDQKCOx3OX4MByGkEoXy3 + YOv + eNJt77yrpY06ymBWfV9WKvHG6mj pb20 & # XAD + pcFTsS7xL4FiCuQy4zCVFLw / zh5z8nazr13p0raldarpxu2bzVdTI0zLZwSStb2tsqCC1inlhV & # xAGKIC0dQ32iculpJCHFaLZF5O / K2HyNrEuozardC8srhdKvNeLgNaPcRRT20xhNYpLSU3HoTLIDxY & # xABlZaMwxUs588 / nVdeQIra08yaMbrVLgkwT2MipZzxJQNIvqF5YmFRWNlNK7O3XMjBpzkvyQSz7yn & # xA5lsPM3l2w16wV1tb + P1I0kFHUglWVqVFVZSNsqyQMZEFKbZBUNqeo22m6bd6jdEra2UMlxOwFSI4 & # xAkLsQPkuEC0gWaeXeRf8AnIK0856nPpGl6FOuphfUtI5Z4lieNTR3lkPxR8ajZEc + GXZ9PLGL5tuK & # xAEJHeVAeX3ftpAfm5 + YNt5Wa0sfNazaxLqUTSNounyGyskhrx / إرنست و يونغ / FPOS1RuwU0 + wMcGkOUWTsz / N & # xAjEf3Q9Q / iO5 / UPlfmxzyp5KsvNDS6zbajLJa3FxDYWcMqiOFH / RSD + FKxgFYxNKYaKagU4nYZsMW & # xAq8OUgBQFbeQ22897dDqdKcnCZSuRJsnqTvv8qepjzTN5e8s3Os3Ae40jTFZNQsZGVr6ykioGiEhI & # xAWdRUcS1GKkNyaozGniEpVykeR6H9X4Gzk4pyA23HKusf1 / q33Qf5V / nTpH5g3N9ZwWMun3lkgl9K & # xARxIHiLceQZQtCDSop3yrPpjjF3blCT0XMZkk / mfzh5Z8r2aXmv6hHYW8rcImk5MzN1IVEDMad6Db & # xACIkmgzhjMuTEtV8t6H + aqRXV6VuPKMKt + i5IgY7ia45BZJ1kI5LEApQLT4jUnYLghOUZWNqcyfDh & # xAx8BFzlRPcB05det923ek8b / lnouhN + WHM + eztlWUpawD1FEkUr + pBO0or6cvxfGWZd / 8gipgZm5b & # xA2OrPKOKQnj5SHI17iAOo7v1sfXVPJ3kf ydqvl60a10k3NzfQ3t3MTcvcRRO6JDGpVzLKYSqE8fTS & # xAtT8R44jxcxJG5727LHHhlGUuXCDGPLetyfK / ifduxjQTbeRb0wWOrWGhfpvTUiv / ADXGkt9HZ6jF & # xAOXubWxUq8VwvpvEu7UQglm5UQzJnM0bJDr7lMGgBH5C / j8dveyObT / y68n67Y + bvKlvHdWcPK3vt & # xAZv5JhYxzTIFjkhkCsZpahzIsKOBuD6fURM5mojcdzkw9UZxkKyVz5cjvxfr6nmu0H8rbfzlHrXnJ & # xANXtNd157nnoWpmAW1k00IVgLizQMfTDUQ8yzsKseoxE5i4nYdzHNIY4wA + uufx2o / p6dHqXlj8zf & # xAKutXNvpBv4oPMpj / ANM0d6pNFcIP38NDVS8bKwKhj08N8kcUhHirZwGSLqemtc3Fqt3Cbq0VZLqA & # xASL6kSOKq0i1qqkDYnK1eVeZH8kfmx5p0XRLNrXWNK0oXl3rN3FLLHNEAiwwxQsoXksssgdiDT939 & # XA + QDkxb8rRzUI5vKml + UpPIH5qJZWNtYzLFo8kfqRpd2YJFvdoY90lBVhNQ / CD2 + FxUYzkMuKPNUL & # xA5A0e61zyM / lby7a22laB + kL2LW9XUfW4ruBLuSH0rMygiWSS3jTlcGqJsFDNUJGeWRlZ5pTLSLby & # XAP + UXm68sZ3tNL0LzBbxzafcSvLLcCe2b05oZWbnSI + qrxnx51PTJk5MvnSOTFtVtfJ / lLzJb695N & # xAS30TQdTW606882zpJcQW1xIpmR9MjZyJvhhkj5KnpAlaFqMmEzyZPTzVkX5S / lp5Z1GV / PWoIuqX & # xA81 / NNouovLI7yQQkRR3VxGSEFxLJG8xFKJyUAKVoIyy5IjgK09duL + xtpbeG5uYoJrtzFaxyOqNL & # xAIFLlIwxBZuKk0HbKEvPPz / tvLE35fXh1iOCW / jV20NJ3kRjdhDxCGL4zt1H2f5vHLMeWUNwabMWC & # xAeQ8MAZHyQ / ljW9F8j2CTLfwv + WmoUbQruNS36PmClpra4cD1JFmkDsjsOSvVG3K4ninLvJYzgYmi & # xAKIYRdeQfK3mjytrPm / TFt7LWdf1xbLSL + 1keaOG3utRhsjI1u5RS8sTPJIjCtHI27TyZcgHBJgy + & # & # xAf8wPLmleZ7yw88mPTZ9U0tbXVrOZWlt5HtHdRJEVSksV3FdtxPGv7sowDArkI4pSFgJefecdPSPS xAblvzDlkmnhayPkjT9RkaL09La5VbhZZ7Y8pbsQU + sBuXGiGprtPAcgPoQX0V5ct9CttBsIdAEQ0Z & # xAIU + oegeUZiIqpVqnlXrWtT3yqZJJvmlF3l5Z2Vs91eTx21tHQyTzOsaKCaDkzEAbnIq67js57KaO & # xA6CPZyxss4enptEykNyrtxK9cUxu9ubxDyT5b8vW2panq / wCW88EerabqDmbTklaX6 / o5VSbZTcGk & # xATPKtUkGwYAMaGuP5mWTYm6djrtFPDGJMSOIb / wBbdHazP + Xf5tedNF0tBBfWtjZ3 F3fyFpre9RiY & # xA1jteP7v4aszSfaKkU + GprkwlkxC + hdWQCiNIvNP8reSr + 7m42 + hNql1daVcCvCIafemK3t3Jq372 & # xAG0QIx8eBptyvxkZZWNpcj53txfscOcZQFfULsfDev2o7XdS0bzRa3Gu6BOt15XWNYvNc8dAt1bRk & # xAO8QSROXOGFmZ2HE8TxBLU4zwjgHDP6v4fI / tP6 / fDOJGXFG6FcXn7vd3 / D3b8jtP / LaC11abyl9X & # xAa6a6ljuXjlkllFssz / VQ + r8Sqyb7bE / hTrDKxfKh863crASQb52flez1HMJveV / 85B + QIvNPlq0v & # xATem0m0ib4PgMiOt28cRDKvxVB4kEe + WYS / hHiq3K0uPxT4f87f5AojyBHc / lzp8flTXoBDo8LD9H & # xAeZhJytriWclninQitoys3FOZ4P2PI8cjOZkST1ackxI7cnmP5veRbfzH + aRvLSS7YXjGCSOOAyGa & # xAXTrX1LhLUhqMVjiC0alZPhGTx6swjKIFufDBAeHxmifuuxxd1357bq3n / wDLnS / PGrovlO5d7u3S & # xA3SGxhiElvDayW0XH15uSR27I6uWQsXavwoaby0mpGMEVs066MvSZfVuD7xI / rVfOH5G69qFv5Y0S & # xA71mJ9WjjmtdOtoIGFrDY2sQkPqTEh2k9Q0LlRzLj4VAOMNWYTJq + JGHEJ4pGRqMK / wBltVdeV + VJ & # xAp5y8p6NP + Qeg6X9Yu4JLKVfq6PAzzG6T1hcRyxIfhEZ9UnuoXucqx6kxlx1uT97ky095Zw24Yx53 & # XA / CK4T53t776In / nHfWLfQ / LyaNe2s9rZajcCew1i4qkE9zPGgNtxKj0ZOKKyBj + 8B + H4qqGeXxJG & # xATi6vHwGIG44RXx3 + G / RB6H + SOjQfnXqDtqs8kNpEusC0ETxsRfyXEYi + مربع / + 62jJJABIIpQ1OZUt & # xAXcOGnDpmD / 8AOPnkl / NV95je ه / 8ArN1ZtYwRfW5yIUkiMUj83d5JGIY0DtwH8vfMSJo2ljv5C / LX & # xAYeXfMnmHVo9Te / l064m0MIYGt15J6M0km7Nz6qopt169srUarxBVUgBZ / wA5A + Q / 8XeY9JttNknO & # xAtW + n3dzLEsRkg + rQfEgLcl4yyynggp8W / TjuNPqfDBFWpDMfyRGmw + Vp7HTJZZdOtJoFtHuF9OYp & # xALp9rM3qRkng3qyOCvYgjKJz4pE96WF / nt + XiedPOdnb6fPNHq9lo095cJ6LSQG3hmpCgYMtJpZJH & # xACqK1ArtTfI0 + p8MEVaCG / واو / K2i + Z / ys8haZpk93FLPNY2OiiWBnk + OArL9bRT + 69KKJ3cg0HEj & # xABi1PDMyI5qQzX8idNsNO / LTTba0eZ2WS4F4LhDE6XSTvHPHwJNAkiFRvuBXvlWbLxytQu / Mj8mPL & # xAPn + 50 + fV7q / iFlcJcPFBdTCKRURlCLCzNDESWBaSNA5pSvcVJU / ZP / كو + bdH0u1068 + qXGjhktRc & # xAF5UeJ1RWWSQlpOX7pTzPInevWojOAkKLsezO0DpcnFXECKLE / O35W2On / lNpflGa + ml1G71m1Frc & # xAwxM8ZvLuQxHmgJ4wxwuzMxP7PLrtl + nyeERXKnH1upOfIch2tZ + WHl6z0TTNE8srJLNdwebNQbVE & # xAnj9EM2n2cwSWJGryiYpbSI3 + UDhz5vElbigJR + ef5e23mPzzeX9rPdNNpOjxX + sWkNuZnaBZWSNb & # xAU1VWldEkPA / ص ++ 12DVcEapSE5 / N3yNYefLrydo + i3UyXP1Ke5t7tozJbLYiKMq07fCyvI4RU8fir & # xA0yODU8BO3NSGefk4tgn5Z6DFZLcJHDC0U0V4np3EdxHK6XEcifslJg609soyT4pEpVvzC / LbRvO + & # xAk3FhqFzeWxnh9APb3VykSry5FjarIttI / UBpI2 / DIKitE8haJonko + UNOe4XTDbS WokmmeaYLMhR & # xAmDuTTrUKoCjsBgIsU2YshhMSH8JB + TAvyg / Laz0DWdY1eXUjcGykn0tRwaAKVKM8jEt3FKdu / HMP & # xAgxUSXoO2u0zlxxhw1xAS52wH8qPKGg + V / Numebrm7u / 0TeWeq3mhNLbPFWO1ZoR9YYn4WltWMsa8 & # xAfi + YAO2zavjjw080Aznz55ctrv8AI / y3oGoSTQ6lKulQWyW8bTM17IqRuXSoPpqZGZzXb50BpwZf & # xADldIkLUPKn5faZ5a / K / zf5X1O5uJLqR3F9JDGQWMsarbG2Qn4w5AG5FWquZk5GeSBjVH8G3GOYAS & # xAJ5x / Ar3qP5KeQovy / wDOuoaXq108mq6hpkV1ZSCMx2rwevwmjDsd5opPT5L2DAitdqNVqBPYcm + A & # xAPMvcsw2x45 / zktoXnHVPLemtoHqPZ207HUreF + DMX4JA1KjlxbkPpy7BKEZXPk5On4iCIGp / o3vd & # xA5r548g / nNJ5a8o2lybi74Qtam0WYM8c7yyMiyfH8X7jiK9gKdstxZMQlLiGx5OQTKQ9EvUPqPK9h & # xAv7geffz3QPnn8vfzJ0LVdAtFv2t7T6pD9Vl + ش + nFZyMYorwktJVEW4uQWdfho4A22FunyYowouFq & # xAZ8eQyu2d2n5dfmHpv5pxTaZAbTR47wSxXUBEdolkZCxj9MMNuLMvp9yfeuaTw5cdjk9WNfpTouGV & # xAGXDVdeKvxukn5V + XfzJsfzsc6tduGU3R1KSS4WQXMSqpZUXnWSjSxE0 + wSpObSc8ZxgRHqefzEgG & # xAz6JbxHx2odK / FqUGk + dLDzf5muLudHk0 + z1W61JjMjLJH9WZm4rWu / rx1otV5CtM1WOExOy7 / X67 & # xASy0fDHnQodRXes88 / ليرة لبنانية + Zl3 + bSQW6fWbK9KNaTlkW2NnbpHFIJYySKIvFXUqa + 9RXawniGMgj1uh & # xAhKRETf7qOxHz2rqZbkfeK2Of Jv5efnBpX5yLfXEt02iQzOs + ozXRmimsF5iKI85HdzQiisCVPxe + & # xAXzyYjioc3Wvfdbh1GfRr + HTJRBqUttMllM32UnaMiNj7K9DmDGrF8mT54 / J7yh + cFsPOBe6ltXls & # xA7qziM1ysvLVhxCOGV5OLpuDJ79 + 2fny4jw13 / YxCef8AONvlfz1pWq + YbzX + Udq / GzljmlWaVrqB & # xAy3VWegQSNWp35bVyGryQkBw80hIvI / 5F / m1YebNQkijn0 + 8eC9F1qcrEQTXE0MgictU + tW4ZXqK0 & # xA6nMHHxDITI3D8fJ6HXanSy0sY4x + 826b + DLM / wDnHvyp + ZVhrHmK / wBVleK3nglsvUuJluC + oQTF & # xAVY0ZyRC3qht / 2sz9VkxyA4XnorPyg8ief9N / MVB / AFayntre1 + sfpG6uDVZnmRhWNzy9VmlYOWX3 & # xAqd6HWwEwTxGx0 / HR6HtLU6SenjHEPX7uXvQz + TfzUh / 5yBN3aytFYT336RaaOZFhbTPVUOrwhgWP & # xACkbDjUtv / lZsxkxeFXWvted6vo7Neydir5584 + SfzTu / zXOoWcU8lbpZNL1RXpbwW42UFukYRKh0 & # xApVt9m5bxInxgg + l6HT6nSDRmMh + 836b30IKV6N + X35wJ5z1C5jS4t9V9K79bWZHpHK0kLInCUn4u & # xAbcONPsbGg44xEuMkn0 / joy1Gq0Z00IgesV0389 / NOPym8lfmTp8nmZmgudLN1plxbW5nYx89Qan1 & # xAeRd9zH8X7z32OOISH1m9 / e19ranSz4PCA250K27kV + Q3krzxoXmm9uNRsptN0v6s1vcJNQLLKrqY & # xAgihvi4fGQ4qKEgH4sGMTF8Rte2NTpckIjCN / dXwKX + S / I35oWH5qre3MM8KrdyTapqRb / Rp4HYmS & # xAjdJPVB + FaVU0JC8diBPjJJ9LLU6nSHRiMR + 826b31JL6IyTzzsVeN / mt5M81 + aNP ki0GP60ltqs7 & # xA3dh6iRc + UEQjk / esiH06MNzX4tsrMSYkA0bd7oNViwZIyyCxwfLcsL1n8mfzTm8v6JbND9fS1SZR & # xApf1iECz5ycqVkdY25g / sE0pTphnCRiAJbjn5 / wBjlabtPSwzZJGHply2 + fzavvyX / Nh9csJzS5mj & # xAjtRHqv1lB9VMSKoX4mEv7kr1RTXqNzhMZcQPFsPwfmwx9paUYZxMPVIyra + fLfyZL + Z35eeedV / M & # xAu21PTpVFrdPAmnXJnVTbtBFzcBGIfZo3k + AHr45E45mVg7Dm1aHtHS4tOceQeuV9OfxRv56 / lz5z & # xA8z61pt7o1sNQsoLYwm29aKMxSmQs8lJmjX94pUfCa / Dv2w5IykAImmvsfW4MHF4ou / K3p3kzTNU0 & # xAvyppWn6rN9Y1C1to47iSvL4gPs8v2uA + Hl3pXLC6jNISmTEUCeTzj / nIHzjrWkW1hpNpbp9Rv / 3T & # xAxcyIXDNBIrpGvYcSoY / RmLqJkbPQ + z2jx5DKcj6o8h7xzYp55 / NvzY83lqR9OithHFb6qkckbETX & # xAHxqHStCEoSAB9 / TK8maWzsNB2RhAyDiJ3MfcP1pHrf5n + YNd / Nn9Har5Zhv7VEuNG / QbxOZmtbox ​​& # xAtKSxoeTeirgkUC / fm9jpoHEJXvTxeQcMiBvRRH5f / N1 + Ykml6tZz2kV + uk6crQXHpFXhZJYoA03E & # xAgMOLknatR4VyrW4Y4sfFHm5fZuCObPGEjUT + pAXHn3XbfyevmeHS4TrWj60ZbLXFhoqNqcM31wOo & # XA + BuYRUPahXuFzE7OgMhIk7T2i00MU4cJ / hqu4DkxrW / POsJ5b0vUV0qG21HV5NalvdZaMk3X6Sb0 & # xArlYgfgRQvFfh3HEf5XLaR0cOIh523pF1 + ب / nKbz3olzNo8dtcLBBCNNeJvVZb5IpJqM1HBZh8HgO & # xAtd66LNMxykDps9houzMU9ESZ H1eom9gRdfLq + i8yXkUj88a5faF5S1TV7C3Fzd2cBkhiIJWtQObB & # xAdyqA82HgOowhtwYxOYiTQJ5vEvyq / MbzFaaJ5ykSzS9lhjuNdM4QqBdzuPUMojopRt5KChorU9q8 & # xAMzMWR + 13XafZeHBkhGMtpc76eabf848ebdZ1DWte0 + 5jSW3vHk1i4ukTjS7meONwePw0lHxAf5Jw & # xAYshmCSKYds9nYtNw8Bvi / FvYvMupXOl + XdU1K1h + sXNlaT3EEBqQ7xRs6qQCDuR2y0Dd0sI2QHi / & # XA / OPXnLWr3XtU0WdUls7r6zrEsqIFZLq4nVpCWB + zI0p2NTtttXKsWQyBsVTu + 2OzcWmjEwlfF + لو & # xA85Y6J863X5j + ZI / zz9UW0TNFdHy8lt6dGaya7G4JIPNuIkDVp / schxnj4a2p38ey8J0fjcXr + z3P & # xAorJugdirsVQ9 / qNjYQia8mWFGYInI / E7noiKPidj2VRU4qk9tqWu28txe39pJJpdy4ktool9S5tU & # xACKnGSFBzcPx9T4OTqW40IFQqmljrGl37vHZ3Uc0sYBlhVh6sdf8AfkZ + ND7MBiqMxV2Kpf5hu9Ss & # xA9EvbnTIUuNQiiLWsMmyNJ2DUK7eO + AsoCyxXyLq / mue6nGq6eloLpmnmRTGxEpf06KY5paL6SK24 & # xAO9Ry6DAG / IeICwRQpnWScZ2KvNfMPnSZPOBt5tIkLaI3OwuvSlkWZ7gLC4DKvw8UkZyRXZDt0rfG & # xARjEgA + qv1tEoiUgSR6b / AFPRbaYzQLIRQmv0gEgEex65SRRbgbCrgSlWn6p5V80WLTafd2OuWEUv & # xApvJbyQ3cKzIobiShdQ4VwadaHARbKE5RNg0j57KzuJIpLiCOaSBucDyIrMjfzISPhO3bGljOUQQD & # xAVt / U7T619b9GP61x4evxHqcOvHnStPbJWxaisrKIymK3jjM5rOVRV5nxeg + L6cSb ULU03TktDZpa & # xAwraNXlbrGojNetUA44BtyZSmZGybLb6fYSRRQyW0TwwEGGNkUqhX7JUEUFO1MNli29lZvdJdvBG1 & # xA1GCsc5RTIqmtQr0qBvkaZCcgKvZWwsXEAih6Yqh7HTdO0 + JorC1htInYu0cEaxqWPViEAFduuEm0 & # xAkk82rHS9N09HSwtIbRJWMkiwRpEGc7FmCAVPviTakk80TgQhrLTNNsPV + o2kNr67epN6EaR83P7T & # xAcQKn3OElJJKCfUtZlur2GxsreVLOQQ857l4izmFJfsrBNQfvQOuBCA + ص + Zfr / wCkP8PaN9fC8Bd / & # xAXpfW49OPqfo / lT2rhtNnkh7rzZr9ra6ld3NlpcVtpDFdSlfUboLCREkxr / uP3Hpyq1R44EJHJ + Z8 & # xA7gPHrXlq3rUCGS6uJZCQnqbLwgY / AQW + Dcbjriqqvmqa4tnurjzJpptldElNrqEcEAMoLRpyNpLK & # xAvJUYiktaDFVTSvNnlqG7Bs5tHkvnpEtzLqc007hmjXgJ5rd5HHKaMUDEAnFUwP5i6cJZITfaL6sR & # xAYSR / pNuS8QWNR9W / lFfl8xiqEv8Azj5cvnjhvzoF38ZSITX3qqHEv1cgFrVlB9X4PniqK0y1l1Cx & # xAiv8ASYkFpMCbeSDVr9IqKxB4RNB6dKg / sYq6 / l80ad9X + sXxT6zMltb1lSVPVk2RXKaZVQTtVmHh & # xAWtMVSe9 / MTUdN1e40a91rQbW + tCqyx3huozykRZUUSlIonbg4NE3xVUh / Me6Mfq / pvyxcxklAYry & # xAZasoJalFl5UCkmnQA + BxVGt + YVxEg9Wby9Uu8XP9MSKDJGQGWn1NqEcxtXviqy0 / Mv627pbz + X5H & # xAjV5JFGsyVVIhydyDZCihfi5dKb9MVW2f5nC9eZbObQLgQI8kskWsSvGFjAZ / 3gsShKqwLAGoxVE6 & # xAV58vdWn9DTBod5LXiFh1eV + R 4l6KRY0Y8ByNOg37jFU9sNT1w6mllqljbW3qwyTQyW11Jc19F41Z & # xAWD29tT ++ FKE4qlf5cflzpHkHRZtJ0u8vb6GecTtPqMqTTDjBFbxxKyJEBHHFAqotNvlirK8VdiqQ & # xADz35X5wxm6kWW4CNBG1vcK7iSnDipjDHlXbFUb / IDT / 993f / AEhXf / VLFVqeZtLkDlFum4MVelnd & # xA7MOo / usUkEL / APEFh / vu7 / 6Qrv8A6pYoa / xBp / 8Avu7 / AOkK7 / 6pYq7 / ABBp / wDvu7 / 6Qrv / AKpY & # xAq7 / EGN / 77u / + kK7 / AOqWKo61uYbq2huoG5wTossTEFao45KaMARse + KqmKuxVLdJ / wB79a / 5jE / 6 & # xAg7fFUyxVIvNVpLHot9Jpuj2 + q3l08QuLGUIFuI3eKKb1C1ASIE25fyjr0xVgGq6LeXFvp0ll + شبكة القيادات النسائية & # xAMFK3MsRmS29N41mi9MjjGWUrDCOLLxIcVX4TRVVstL1c6 + 1qfy4tI9E1OSFb + 4muIWjjECNCZfq5 & # xA5rT0pCioiAmpJrXZVC / VfNUXoi3 / ACv06LlcRRsomt2WKMGKSSdmHDnR414qB + xUmppiqtDb + AVK & # xA3cH5Y6dbXlzKq3DPPbuyrUs7OVVaig4gg + HwkUGKpn5Q0 + 51O7EWueQrXR7Xi8jzlopP9IhlVwpj & # xAA6NJI7KwLA06kUJVehWVjZ2NpHaWUKW9rCOMUMYCoo60AGKrL7TNPvvR + uW6XH1eT1oPUAPCTiU5 & # xAD34uRiqRebdLhVIb2z8t22t373SGYSelG6K0Ziacu4PIqgCU8PYYqx + w0vUoUnePyBpttKs8aFEk & # xAgpLF6SNIyngKUkqF61piqXJpGrxWxjg / LqzmhlvVuZ47i5jYhrj0mmljEoenGr / ACAAvEDtirreG & # xA + ia5js / y1tFlgd7a43jijdXsW5mNniVZkcn0iVqKGnXbFUx8jQ3mrXF7ba35GtdF tY43jkueKhZp & # xA2dkmVISg + BwxbmGIbxPXFWX6d5Q8r6bfJfadpVtZXUcbwpJbxrF + 7kEYYEIADtBGASNgKDbFVW4 / & # xA5SWw / wCYO8 / 5O2uKplirqitK7 + GKvOtE0PWYfOAkm88LcxkXP + 4OOQvIPULCMqs0039zxb7SHvX7 & # xAIoqw ++ BHnDy4CSTy0Xc0r / ujw2xYnm9yIanVuo / l8cWSA00Nwvtz / vTL4e2AN2bp / VCYUbxb / HCL & # xAS0obiN26f5OKtKGq27df8nwGKt0bkd26f5OKoHy3 / wAo7pf / ADCQf8mlxVMcVdiqW6T / AL361 / ZG & # xAJ / 1B2 + KplirsVSbzTrraPYRzqY4zK7oZ5gWjiSOCS4kkKKVZ6JA1FDCp7jFVPyj5ifW7F5XMbtGY & # xAys8IKJIk0SyqTGzO0TjnxaMsxBHXfFU9xV2KuxV2Ksc84eZ5NEiT02jiLQzXMlzMjzBI4Xij4pDG & # xA0bSySSXCKq817mu1Cqj / AC7rDapYNLJ6RlhkMUklu3qQSUAdZIm / ldHVqfsmq1NK4qmmKuxV2KsJ & # xAj / MB21s2lbfiJApslDtP6LXn1IS + sG4eoJCGaD0 + QUj4q7YqzbFUtuP + UlsP + YO8 / wCTtriqZYq8 & # XA + 1ebQE / OrQ4njLa3LpsvpyCaNQsS + sRyhMbSMd3ofUAHhiqU6TfflO35iSwWlndQeYP9PE0haRIS & # xAUZjdVj9Txb4fg / 1ehoqxvWLu1s / MmhXU78LWBdHkkejNRFEBJoKsdvDCxPN6zJ500A6Bda5avJeW & # xAVo4jlEUbJJzJQcQs3pf78B64E2whPzlsIVvPq2lzSBrkgCaRIjWQqN + HrDbl44A25pcv6oZz5P8A & # xAMy + YtLe + NsLQpM0Ji5mX7Kq1eXFP5vDC1Ap2vCg3H3HFLl4VbcdfA + AxV3wVO4 + 44qg / Lf8Ayjul & # xA / wDMJB / yaXFUxxV2KpbpP + 9 + tf8AMYn / AFB2 + KpF5i1PzRJrYt / KWpaXc3dtFTUNFvZRySpqJSsK & # xAmdWNVUcm479K4pooKST87gP9HXy7OgEYWST64hkPBfUeiMwUFuXEb7U + eKEu8w6xr2saI / lhb3SZ & # xAPOd3f / V4PqDvILGFP3kl1KvMywSxxI / E / مرحاض / Cg74pIKc + WZV8ueYtU8valeQrFqE41DQXlak0yT / & # xAAATQvLIxeeWKRR134MgqabKGaYq7FVGC9tJ7i4t4pA81oypcoOqM6CRQfmrA4qrYqwbzROvmTX9E & # xA0XRLuGQWdz9f1q8gcmW3tofg9FJ4WDQy3Dtwp1KCTpTFVTyDqEWjwP5Q1m / tf05YXEq26DhBJd28 & # xArG4iuEjJ5SMVkpK4G8iuT4lTRZdf31tYWkt5dMUt4RyldVZ + K1pXigZqDvtt1xQr4qh7 / UtO0 + ET & # xAX91DaQlggknkWJSx6CrkCuKvKZrPXpLCbz9BJD + jYtZXWLbTUjf0pdEjRo5ZvRLcDdTKxukkA5VC & # xAeJXFXrFne2V9bJdWVxHdW0m8c8LrIjUNNmUkHFUHcf8AKS2H / MHef8nbXFUyxVANoOlNqy6sYSb5 & # xAPsv6knDkEaMP6XL0ufpuU58eXE0rTFUjm1Hzknnc2keiQyeXfRLJqgKiUyiMngSXBFXPH7B + البريد + كيلو فولت & # كسائه / PdTcWVRQ / VtL2 / 2EOFhJAJr + T2 + mXmlQ3bJps91E01rwiIYn0anmUMg + yOjYotLU / 4 + f8AmKT / & # xAAJl5EN2b + H + qGR + WvNupaJfIRczjTo7uNp7WIijqwjDjixC1I8ck1AvW9J / M / wAp6gAjXLWUvP0v & # xASugE3oCCXXnGAeW1WwMrTC986 + VrG2lup9UtzFGyqwhkWd6uVVQI4ubndh0Hv0xTaM0XXdO1q0N7 & # xApspmtuRTmUeM8l6jjIqN38MVb8t / 8o7pf / MJB / yaXFUxxV2KpbpP + 9 + tf8xif9Qd vir5s8ufk / 51 & # xAt / zJvoZnh1D9EtFd3 / G8MMk9veeqlFdayK90qScw / EfaBbcE0xxkSt3OftCE8JhR34aHSNcyPf8A & # xApenXvlKyTTYtM8v / AJZCwuXP1dNTkl020a0Rkb / SUubaa6ui0bBaAJU / RQ3OmDzDyD5Z17yD56fW & # xAdcWumeXbkWWt3Fk4n9Jb21JjkkQMHFv + 8jkdmX4diV6laMeMg27vXdo48uEQA3sf5u3Ifgcu9615 & # xAzsdV / wAVWkULQz2nmBpoYrSRkMd3SzVvq9xyYMsMS28sgZFf + 8aiq9C17pHo1lBLb2cEEszXEsUa & # xAJJO2zSMqgFz7sd8VVsVeW + evym85a9pRh07zpc2upNc28 / 1029rA6 + kwq / qWkUMzMqD4V5gHuaYq & # xAyrXIJNI / LjUYtU1OS9ay02c3mqXKAPKI4mLtIlsgNCBQ8F5U / wArfFXm3lLzs2j + YYX1WG / e1ZBL & # xAdTyxxD9HWer + nLYJPwdxHaQfVZauSPTLgFVB3VYx + YP5YeaL386Iora + jDeYXk1CxvWko8cVoIhI & # xAWWvPlb809Lj1AFCPi40yxkyt3Wn7RxwwcBG9EV0N9T7vd083vnmvy3d69apaR6pLp9tv9Zhjgtp1 & # xAm3Vk5i4jlpwKVHGnXfLnSsS0H8tPOmn / AJk3nme6853dzpFxHEsmk + nEFuJEjEfKZFRIY + PEUMac & # xAz3YdCqofm1ftbarbJbXc8F + LCe9ElooM9taWTCW6kBd4o / TlBRZAX5NwUAEVoqq2nlXXL / QLXVtK & # xA1uSfTLmH67pvl9EtvqcSXHKWAwSPEkjm3EqPCsjBOSAfAtOKrI / I + iarp8dzcaiCk9ysSOrsGlke & # xAEuPXlKvMpdkdI682YrGpZq / CqqbXH / KS2H / MHef8nbXFUyxV2KpXqemapc6tp93a6g1rbWiXC3Nq & # xAFLLM0yKsTH4gv7oqTuD1xV5v r35c6lqGo6dZ3E9tDcyWsYULO55mwESkqDADQ1BOKCFNvyV1Y8 / 9 & # xAJg + ORZD + 9fqnGn + 6f8jFHCl + sflbcaJpd5qWo31rDbJIspdpnUciyJGlTD + 09B9OIZzPFXkEXZ / لتر & # xAJe39ml5a3kElvdcJ439SRagcafC0AYfZ3BFcWHCqyfkzqipI73Vuqlllc + q9Bw4n / FP + RivCkehe & # xAS7LX7q4ttL1S2uJFK3HwvMAY0KLzBa3ApzXj47Yrws58teRPNehX8c8V8ktojtI1gbmVYXLRmPdf & # xARI2NG6dRikBnOk2klnpVlaSkGS3giicrXiWRAppUDbbFKKxV2KpbpP8AvfrX / MYn / UHb4q8 + 8u61 & # xAdyedpdV9AJc6otjaXYKRhZlCSSejb8UWX1LIyt6zyO1QjjihACqvTruaSC1mmjiaeSKNnSBKcnKg & # xAkIte7dMVedeTbm5 / xDLqDiGRfM0ypcyBIgl0sFj6n1m2VFEqwRHjARMz15A8lOzKvJ / zP82675M / & # xAMKDSNJIi0rQJ0vtDtbiFJo4frNrxdY3ZPVFuTLJGqI440IU / CoWnJMg7O60Giw5MdyJvf / N8z7 / ح & # xAyL1zy35h13WbJ7y883aXZXRPqtpUFuge0Qqp9C7W4l9XnHuG2TfLnSl5h57 / AD8842GvCy0PWNL1 & # xACxs + DNqWnRJJbXPOjEycprniiV4MI5AahjUdFpyZCDs7ns / QY8uMykTd1t / Dy9UvLf7H0Tot9Pf6 & # xANYX1xAbWe7t4p5rZq1ieRAzRmoU1Umm4y505FF5x528x6hcapLYSq31CymeeS2IQQc7ARXFvBdVV & # xA5Ha8kK + kI3XYrVX3UqEXeza + fMeqeYI5bddOihOm3enSKrG4a2unW2tWU / H6kyTSOjCg / eIOLDcq & # xApYtze6H5imFtNdPFo0d7DpttKqPBDBK0TrYyN6fqsZmtozAfUBRZIlAk3xV63iqW eZNSm03Rbi8h & # xAaON0MamecFoYVkkVGnlAK1SFWMjfEuw + 0OuKvP8AQNd1AfXtUnDJqWpxWyXUuo + m81lbrdrbReqs & # xASQIsTLPLKiFBRlk5M3ZVkH5cT6jDp8GkXKSxwWljbPbW90Ue7t4iXiiiuHjSFCzRRK4HAMu4avXF & # xAWZ4qltx / ykth / wAwd5 / ydtcVTLFXYq7FVjW8DzRzPGrTRBhFIQCyh6cuJ7VoK4qvxV59LqX5gaja & # xAT6fqvlq3lV5k2eNJrZoVaQjkrXFS / qJEK9F3ejACqqpYeYvPMEFpY2XkxbaKKCFXjNysUULNbSSG & # xANKIQwSRUTbx33xVe / mj80P0ld20Xk + J7SK4mitL5r5EEkKORFKY + JZea9q / dirItC8uaFpypeWWk & # xAW2l3k0IWdYERWXlR2jLIBUB8VTjFXYq7FXYqluk / 7361 / wAxif8AUHb4qiIdK0uG9lvobOCO9n2m & # xAukjRZXG32nA5N0HU4qisVQ1tpemWtzPdW1pDBc3J5XM8caI8h61dlALfTiqS + fbbSh5fn1O / nisD & # xApYW6TVZITM9uscivIU4fvV5qvA + ميو + 2KQXjmt + cJb3UpWXznY35WJ2s3u9KjVIhckfVW + KKVzGr & # xAOgMnFiO4o3LFDK / Y0 / QmvazIG8w6f5nsrFHutN00aRHa / UUmmUQPFI0a04 + gwooFSeR7YpBIet4o & # xAQ02l6ZPeRXs1pDLeQCkFy8aNKg32RyOS9exxVz6Zpr3y372kLXyLwS7MaGZV3 + ESU5AbnvirpdL0 & # xAya8jvpbSGS9hFIbp40aVBvsrkch17HFUTiriAwIIqDsQehGKoWz0rS7KB7ezs4La3kJMkMMaRoxI & # xACksqgA7CmKrrDTtP0 + D6vYWsNpb1LejBGsSVPU8UAGKojFUtuP8AlJbD / mDvP + TtriqZYq7FXYq7 & # xAFXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq lr6NL9aubi31G5tfrTiSWKMW7JzWNIqj1YZG + ZGO + كو / RN // ANXq & # xA8 / 4Cz / 7J8Vd + باء // AKvV5 / WFN / 2T4q79E3 // AFerz / GLP / snxVptHvWUq2s3jKwoQUsyCD / 0b4qs & # XA / QM / X9K3W9K / urLsaj / j28cVbTRLqOvDV7ta7HjHZDp8rf3xVf8Aom // AOr1ef8AAWf / AGT4q79E & # xA3 / 8A1erz / gLP / snxV36Jv / 8Aq9Xn / AWf / ZPirv0Tf / 8AV6vP + As / + yfFXfom / wD + r1ef8BZ / 9k + K & # xAu / RN / wD9Xq8 / 4Cz / AOyf / ibv08 / 8A6vV5 & # XA / wABZ / 8AZPiq + 10l4b1bye9nvJUjeGP1hCoVZGRnoIo4tyY164qkX5d + YPNGtafeT + YbH6jcRz8I & # xAoPqlxacBxBaP / SGF1 / طق + vHRH6qMVZZirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVYXpXmbzjcfmdq2g & # xA3Wm + n5ZtIS9nqH1S5j5OIbN0P1t2NvN6klxcJwjUMnpfF1xVmmKuxV2KuxV2KqcVzbysVilV2XqF & # xAIJxVRvdV06ybjd3CQH0Zbn4zxHpQFBI5J2AUyr9 + KsbtvzS8my3sNq + q2afWWZIH + sxspZRUqSDx & # xAB9q4qyu3uILmCO4t5Fmt5lWSGaNgyOjCqsrCoIINQRiq / FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FVG9keKznkQ & # xA0dI3ZT1oQpI64qltpZahLaW8r6xd85I1ZqJadStT / WAE + KqrabfBSRq95UD + S0 / 7J8VXfoy9 / WCR & . FJGr3n ​​/ عون / Z & # xAPiqtodxNc6Lp9xO / qTzW0MkrkAcnaMFjRQAKk9hiqNxV2KuxV2KuxV2KqN1e21qoaZ + PL7I3JP0D & # xAFWPa / wCV28wR3k9lrd7p3121htibJ0jKm3leVWVmRmUt6rK3iMVYZYflPqMOoLcX / mbWYS0jRxSw & # xA3JQKC8jRLU + qeVJPT51AbYUFaYqz1PJmjy6LaaXqwfWvqlu9t9dv29W5dZVCyF5BxPJ6CpHgD1GK & # xApVaflh5Di1Ik6JZSG3VZIeVvCSvqclP7PhHiqhqPmbzZo0Npp2keT5btUnmtohC8cVvHa2zH0eO7 & # xABeduqheRUBjTelMVY3c + cPzR / SMqr5RZp4mUCVL + Ixs1AZEjXiGorclqR707YqyyfzN5 / wDrbQw + & # XAU + EEdxHF9ZkvImEkLuivKqLuoRXY / Ef2ffZVmCurCqkMPEGuKt4q7FXYq7FXYqkdzrurxeb7XRU0 & # xAl5dLuLczyawGf043XmPSZRGUqeK0 / الطبعة + niqgNZ8v + Y5NduNXTXWTSVtJY10cRngGMLLzLB + LnkeX & # xAxLirINOV / wBHWlWqfSj7f5AxVA3XmrQYNUOjy3oXUSVjEHB / tSKGQcgvHcMO + K2qeZtaOh6Jcao0 & # xAZuBb + mPSBCV9SRY / tUalOdemKvMvNn5nabrnlS8042s1veyT26qvwvFRbiKSvOqt0 / ycEmzCdz / V & # XAL / uSxfyP / wApfZf8xsX / ABFMk0B9EENUfF38PbAzacNxPxfhiqB8t / 8AKO6X / wAwkH / JpcVTHFXY & # xAq7FXYqtWWNmdFcM8ZAdQQSpIqKjttiqQa1BaahqEBTU7mwmhjntma24jks5jJ + JlbiytCtGHv44q & # xAw / UfymvZLcMfOeuXkETIGWS7HM + mZFkRnVdw7SfEKA7ddhRVMbH8p5IdIh0 + TzRrQSOOSNwl1TmJ & # xAGjPx0UciqxcR2ox2xVl2i6HD pmhwaQ88t9HChje4um5yy8iSzSNtUknriqvayyRyfU7huUijlDKe & # xAskY23 / y16N9 / egVXR / 8AHSn / AOMMPz + 1LirV3NKXW1tzxnkFWkoD6adC ++ 1eyjx9gcVVooobeFY0 & # xAHCNB3P0kkn7yTirANdv / AM0rm2ittDtbG4HK4a5u5GYQsqSr6KBhwY + PEX / u0ajKKkd1Uu0G3 / PC & # xAMyOYtEjKqqqJDdgOeQBL7fy8jRR1pvQ4q9F0N9ZbS7f9OC2XV + NbtLMuYA1TTh6nx0pTriqPxV2K & # xAuxV2KsK1Dy9rtz + aWl66I1Gk2FrJAWohr6iSVbn6okDh2UcPRK8annX4cVRWsar5tXXLmxh0xZdA & # XA + rSs9 + aIwkEHJUUmU8gX25cB4U / aKqf6dX9HWlUAPpR + H8gxV4d + aP8Aymep7U / E2N / JqHCwPNdb & # XA + bLCLyHqOgSJM17NdxtHJRTGBzgelS3L9k9sVvZiM / 2Zf + YmD9cWRk24Pq / zZf7kumRXWdXAZTcR & # xAVBFR / uvJNL2f8pb / AEuHy + LH14EuTdScLXmiyGqKdkrX8MDMM + حواء / APwxSgvLf / ACjul / 8AMHB / & # xAyaXFUxxV2KuxV2Kse17yD5a143P6UhlmS7MLTRrPNGha3ZWRuMbLv8C1 + WKsOX8jPJlixRYJDbTz & # xARAzNPKZF4TGaEbtT4ZG4jx25VxVONC / KbyZ5W + r3elW836QhQWou5p5ZGZZ5I1dnSojqeI6KAOwG & # xAKs6xVTubm2tYJLi5lSC3iUvLNIwRFUdSzNQAYqpSi2vYqRTKXQ84pYyGKMCVDCnuGB8dx44qx6Xz & # xArpNven13UTopt5CCBF6wk4KokO1Gbx6d98tGCRFotNLS7Pqejb8ZbycGaWaQ8AVFFqkZ / eMi1AWg & # xA4 / 5VcqSu1PTb2bTbr0phLqZhk + pNMAIEnKn02MXxKQr0PxcjirF3 / wCV2K9gkS6I 0MaW / wBdkled & # xApZHpxuK8EjQDfkvEDf26qtXF5 + ccM8QuI9DSxYgTXUJuOcZEQavCQtyDSgoAoLbjbviqSx235yC7 & # xAtnsotMEwjjW5a8NxT1lr6stY1T4X68fo23xVPri4 / OhUkEVtoTysAsDA3PAOIeTNJV0bgZhxHGpo & # xAR4E4q1pjfnULmM6jHoJtv9HWQQtdF6eon1lxUKK + kX49uXHYCtVWdYq7FXYqknmLzDpunyQ6ZdMU & # xAn1K3u3gc8RGFtYw0hdiRTZxTFWN3n5jS6Tqdnpb6aZLELaiTUBK2ySonJxEsL8uHI9G3pii3nnn + & # xA4j1PzPf3tiHntpZbb05PTda8I4lbZlU7FT2wsSx97S6 / ه / uZN54yPhPQen7e2KKWXFrchZSYX3uI & # xAafCf5oxkZN2Aer / نيكولا لانغ / uSue0uv337l954iPhPQen7ZJppF6dcappmoC / tIK3EFzFJEJY3ZDQIDUKU & # xAJHXvil655O / MaXVpY9N1S2ePU5ZHVZYISltxWP1QSXd2GwI + eBkCyvy3 / wAo7pf / ADBwf8mlxSmO & # xAKuxV2KsX1zX / ADjaXMsOmeXm1JFu4oklE0UKm1liTlMC7GrRzF6rx + yPeuKsJ07zn + ZSSvJP5Tki & # xAnU1Je9iKUZlFH8OIfqSASD9nFWfeX9R8w61ZXqa5ojaDIjCO3H1mO69QFA3qq0YXjwc038MVTGSY & # xA3GnwyMOLmWESKP2XWZQ6 / QwIxVH4qhNW0qy1XT5bC9Qvby8SwVirBkYOjKy0IKuoIxVh8n5IflvJ & # xAK0kmmyNURAIbq54hYEaONaep0USN17muKsel / ILyx + lZ4IF4WVxCqSBpp2kEKujKoqx + IGJfjrXb & # xAfMgZY1y3RTJ7L8nPIVhLay2VlLbm0dnUC4mYPzUK3Pm713RW5faqOu5rjpTzyp5Q0Lyrpz6dosLw & # xA2jyCVkkllnPMRpEKNKzkDhEo oNsVTS5uo7dAWqzseMcairu1K0Uf5 ++ KqUNrI8guLujSr / dRKapH & # xAXw6cm / yj9FN6qpd5l8zDQ05GynvOVtczxiBGeslvwKwnircTIHYgn + U4qwm0 / OO4kmhf / D + syRSu & # xAVeAWVJEFAaheVT9sd / Hvtir0TRNUXVtJtNSS2uLNbuNZVtbuP0p4w2 / GSOp4t7VxVG4q7FXYqteO & # زان / tqGoCBUA7HY / الفقع / w35dG36Ks / wDkRF / zTiqS + cfKP1vy / C2 / l6x0 + 31STisUs0EXphSw5hv3 & # xAbmhWo238N8VR2j + WbBNKtF1TTbGTUViUXTpBFxMlPiIoiD7lA9sVRZ8teXCKHSrMjrvbxdRv / LIR & .fEGigV6DFU0xV2KpRe + bvK9jB617qtpapynRfXmjhLNauY5gokK14MpBpiqS2P5q + Tbq49I6pa & # xARg04EzpUl / sAKaFuXbj4jxGKsk03W9E1ZJDpl / bX6R0ExtpUmClhUBuBalffFXelNY7wKZbP9q3G & # xA7Rjxi8VH8n / A / wAuKoSW4t + ZRXVobmWCe3PYsJlEgH + qVDH3ONKnGKuxV2KoaP8A46U // GGH / القانونى & # xAKonFUPc3fpssMS + rcvusQNKD + ZZ + yvv91TirUFssHK5uJA9wV / eTH4VVepVQT8K / T864qtF5JOP9 & # xADTmh / wCPh6rH81 / af6Nj / Nira2CM6yXTG5lU1XkKIp8UToKdian3xVBXF / 5fsWS4DRGWVRLHwZTV & # xAGBIcb04kKd / niqM03VLPUYDNayB1U0cAg0JAIrQnsa4qi8VdirsVdirsVadFdSjgMjAhlIqCD1BG & # xAKsCtvyc0e1LLaavq1rbcwyWlvdtDAg9MIVSKMKihm + M0G7dcVXT / AJVSTSQ18060kNunGNY7plcs & # xAZp5Szv8At7XCqKjoi1JxVVu / yp0ybVrzUY9QuovrwC3Ns3pTROqvFIqsJUfkvK3QMD9paqepOKsz & # xAtoFt7eKBTVYkVFJCioUU6KFUfQAMVVMVdirsVdiqS3nknyfepKl5o1ncLM8sknqwI9XnNZWqwO7n & # مجموعة شيان ++ KoGH8s / جد + L5tHtJblaFJHgiLAjoeXGu1dsVTbSfL / l7QophpWn2umRS8TOLaJIFbgOK8uAU & # xAfCNhirDL3SvzI + t3Eml + cEeznM8ixjT45BAzpIU4TSOY2SN3T4WYbL8wVWIat5T / ADMm1WC7n117 & # xA60dRyMdgiiVj / eMOBIFWpxp + yBQt1OXgO3OmJT4eV / zYj0izhPnJ7OS14snq2UTowR2aNZZ0LvQI & # xAVR / UFGoe5qMafM0yZvo2n + Z49bvb6912PUdEuATp2n pbRxmEEqVJnQkybAjp3yKp / iqGtqNeXb91 & # xAZIutfsoH / wCZmKrbi7cu0FtxMqCs0zf3cQ6 / F4tTcL99MVUrZwqlbFDOzmsl5KaKx / m5Uq / txHHt & # xAUYq1JFZRurajcLPN9pI3ICAj / fcIr9BNW98VV / RSJ / 3FtK / + W49JQff1OL / cpxV3DUpPtyR26nqs & # xAYMjj5O / وما يليها + ExVhOqfkh5I1C3hSeKeeaCCO0Sae5ncm3hcPFGQHC0QqKbfrOKojRfya8i6VNbXUNn & # xAIbu1kSaGT156K0U3rp8HqcSBJvuN ++ 2Ks4xV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KsC85 + APO & # xAunsU0 / Q3uYVuWiDrKIvUi9INGyuPUpV6g8gB + FVVTyRr3nvV5Wh1nRX0eyVZmjvfrEFw7FJFWNCB & # xAzpzRix60pSuKsqmg0 + 3KNKjXNwT + 5RyZZCw / kDmi + 5FAO + Kr1tJbhhJe0Kg1S1U1jFOhf + dvwHhX & # xAfFUZirsVQz6fblzJFyt5WNTJCeJJ8WXdGP8ArA4qwvXvzc8veX7N5764W4KTXNuIo1b1lezeSOT1 & # xAFT1FC / uGavIGlKLUgYYiyrGdO / PXS7qO6LEwmVZ7kyLFICIrVFEnCoYE8QCu / t16W5IRAsFALOPK & # xA97ba / YG8sJo5baCeWD40k4LLE5D0hb0t + W / المركز الوطني للاعلام ++ UpZD9Q5 / 388sv + Ty9NfujCV + muKq0FtbQAiC & # xAJIgevBQtfnTFVTFUBrd5qVnZCfT7M30wljV7dSFPpswDsCxA2GKsA1Dz9 + ZhtpEXyS1vOYOfpC / ز & # xAd0cRvJ8RUfZZuEdaChr1xVU8t + bfzHkv2tZ / Kbtamd4mvPr8LIkYJ9ObiRyIZRuvXFWT + StU8439 & # xApI3mfS4tNuEEfpei1VkLAl / hLuy8DRaN169DirvIPnrSvO / l5Ne0qKSGzlcpGs0lrJJsqv8AELWa & # xA5W M / HujlXH7SjFWR4q7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FUPc3dlERHcOo5fstvt8sVUzdvMTFYAE & # xADZrgisSey0pzb2Gw7ntiqtb2kUBZqmSZ / wC8mehdqeJFKDwA2xVWxV2Kqc9zBbqGmcJy2UHqx8FA & # xA3J9hiqh697N / vPEIU / 39ODX / AGMQIP8AwRX5Yql2paRp00Ulpcot01wrvcvMqsiRsvGST06cAxHw & # xAqaVPuAcINKhND8r6VbsaQGOd4I5Fep5R + pyDovag4itevfJzyylzRScpNLZDhcIDBUkXMa0Ar3lQ & # xAfZ92G3c8crSjVZWUMpDKwqrDcEHuMVbxVSuLuC34 + o3xPskags7EfyqKk4qocb65 + 2TaQ / yKQZmH & # xAgzCqp / سان / KGKuE + m2dkJ4yv1ZwHV0PL1OQqG5b8qjetcVa0rV9M1KIvYTJKg3IQqdiSAfhJFCVI & # XA + jFUbiqA0Xy / oGhWr2miaba6XaySGaS3soI7eNpGAUuyRKqliqgV67DFUfiq2RxHGzkFggLFVBZj & # xAQV2A3JxUIfTNQj1Cyju445Ykk5ARzLwkHFiu6nx41HtgBZSjRpFYWLsVdiqyaeCCMyzyLFEKAu5C & # xAqCxoNz4k0xVbdyTxWs0tvF686Rs0UHIJzcAlU5nZeR2qemIV5Pa / 85AJE89vrfl6706 + av1KDkkk & # xAVVRRwnnU / ATPVOXCi7c + NRWzw75FFsytPzL8talYTzaJMNT1C2bhLo6ER3oZT + 8UQycWJVeRH7LU & # xAoDkeHvSyqNuaK3EryAPFuor2ORVA6zpTalDCiXUtnJBMsyTQ8eVVBUj4gwoVY4q8 + ش / ycu47jlZe & # xAZda9IyvN6ZvAApkcuyU4gcKttiqf + XPy7l0W9srw + Y9YvPqof1bS4uRJbzGRXUGVOALFOfwmv7K1 & # xArTFWY4qh5r + 3jkMS1lnH + 6YhyYV6cqbL82IGKrOOoT j4mFpGf2Uo8v0sRwX5AN88VVYLO2gYvGn7 & # xA1hRpWJZyOtC7VantirdzcLbwmRgWOwRB1ZiaKo9ycVQVxbslk6SkNc3zJHMw8JCFZV9kStPv61xV & # xAET / BfWsn84khp7sBID / ySOKpT5u0LzFqsEA0PXH0O4gLMZFiWZZD8JUOrkDiCv09OlQVXnPm / شمع & # xA675aF0E85RWs9tK1lJbfUYnea8ulE8BWIVWNY4p1 + PYOw + IdzKIBNFWKaF + ZXmy5jun / AMfpwjt1 & # xAIkn01aIsc8UfqMQjf3jTKleJ + 3uNhxsnCIFgoegeSdJ / MHUrXT9fj842t7p94kMxMVkP3oBTmC7r & # xADKVIEi0ZRStQFIylL0j6vev / AHl3w8PRjVfv9T1cVYVqX5K + Sr61ijniuLiWC3S0hlnurhisEf2E & # xAHF148exAqPvxVR0b8i / IGnuZf0dxl5pIqxT3ARTHMLgcRzAH7xQaADpTpir0TFXYqk / ma61QaQ40 & # xAcFriZ / Qe7jaM / VUqRLPxkqHaPiaJQ1alaCpAPkzhQPq / tYEnm26vbP8AxLoc9ydOtL26gvpw892s & # xA1uQji4itzzT6uJAavEnNVUqnVshfUOQMe / DKrIHl + D + + Cx2fzhqGi T4NO1f9JXk0ElzObuG4uNPu & # xAapJLDVgWhf0OUsXAs55MfsDiuC6G7YIccriBH37 / AIPejvJ3ny1sLu0 / RUstxoDsyapp8krzy2Ql & # xAnWO2mj9SrcQrq03Fig5EipU1Ynu5Jy4ibEvr6Hv8ntOWuvdirBPzJ17T9GjE9wH1q9 + CXT / LKlQW & # xAZBKrysBSsZRjUzVUMq8PjoDOIQ881b879I1GKxh1B2gjWa2vpNNaJoriB7cJKsZnuYpIJ1eVfgb9 & # xA0aDdjlgxnotvPPPGvaLqH5jatqGo6Ok9rdGIySWk6yP6TwRC2ljL / الأشعة فوق البنفسجية + + sI4JVTyry Mg5KMTQ3Qz & # xAP8 nNc0uDzbo2m20NnrjSRzxWGptAYr60QIJD6szB4yRb1QrGxqwYcutYzGx6JD6OyhLsVY75g8 ++ & # xAXtClmgvp / Tnh9KqFWP8Afhih + AMQP3Z3IpiqTeW / zk8o + Yr2107TJjLqN8ZPqUJV1SVIg5Z + ZXZQ & # xAI29 / bfFWYC0uJt7qc8f98w1jX6Wrzb7wD4Yqgtf17TPLOmxXM1vI0Ek8dvHDaopbnMaA8SUFO5xV & # xAjw / Oz8t / rM8Dam8foGjSNbXAUkAlwP3dfgpQ1A32xVcPzp / LVo4ZIdYWaOadrasccpKyJD67clKB & # xAgAm3T7Xw9QaERJVBWv51flpd3AuZNX4InqC0ja3uakIjs820ZHxRxsV7hfAkjAq4 / NT + XdzqWn2s & # xAWoO93LBNeQ2iwTeqWjRh6f2ePIr6lPip8PXcVVZxqXw23q / 74dJSe4VGBf8A4SoxVFYqoz2VnOks & # xAc8EcqTDjMrorBxTjRgRvsab4qlMnl / SrGSGSzt0tUJETvEoBQk / u2FQduXwlem + / TJSmTzVEwwWj & # xATehcQLb3hFRJDWL1QOrIyEN81J2 + VCYqs1e5vdK06W9id7tIeJeFo / UfiXCkr6QVvhBruG6YqwrU & # xAPzgubeWe3fy5qkM0JlaMrAH9aGEgGSISGEnc9KHqPHFU00L8zv0jqMGnSeX9Yiee4a3S + NoRajir & # xANzkct8C / Aex6jx2VZviqVarNrsNyJ7C2N1DFEQbYSxR + q8kiitHSoMSKSv7wA8iCK8WUFnEDqxSx & # xA1K80dm0nSr + C8AKwlpYJpVj1CSR5Lg3DpPNPGHqXb1IwoLD4zU0jy5NpqRuX4H4 / sYbqJgtdTMcT & # xATaFfzevplxf21zHdfW3muYD6sb3NyhJ / f8mT7S8j19PcNw3F8xz92x7h + PilNxrMXmvy / ElppTWq & # xA3729heXN1ArFdQKCO5mRgZPqymNuPqen8UhHIqA1Y3 YbDDglzuuXu6e / 9SN8kCDR2k8sX / luzN3L & # xALJDczSy3Ib1Ui9dWV2hlpEyJGzLHIWq4bjQ7MR0XNK6mD7uX4vn8nsGhaxe6kbWeYJAlxa / WVtY0 & # xAmkUrIymKQXUiQj7HWMxhhX23tBcGUQL9 / wCNkdrk + Q2 + jX0 + k2y3mqRQSPYWjsEWWcITGjMxUAM1 & # xAAakfPJDnu1vkX82PM1rc + Y9SeznvW1CYQT6qIiBBbvaEqUVg9zI8fr1k4hlReQAO3LMrGNt2Jed6 & # xAhqMx1KVobia7t6sxVzKqgBeKcqyufgoBuSdupy0DZC23v7 + ORjK87RSvIY4T + 6jeUkLRlBQBSQK0 & # xAO3bocSAVeq / lDYTa1O + q2FzJoOraJEJHure3kvRPbxRJFFDBHLI0vremzLwU1YMBQggZTk257hIf & # xAWGn39pqFjBfWcnq21ygkiehUlWFd1YBlPiGFQdjmMRTJEYFQ17p1reIVlQcjQCQAchSpG / hviqjZ & # xA6dp + mRl6qpNKyPQU7UGKo2OSORA8bB1PRgajFUNNe6e9YiRcFT8UcamYgg7cgobjv44qxjzR5U1j & # xAWYoo9Hun8vxRrcmRYm9IyzXJB9VhATXieZ3O7NXtuqwjVPyx83XQtjYeZpLsu00U0l1GkkcodGP7 & # xApZC / 7uPitCx33A + E5diyUKtBCd6H + W / n3T9Cl0x / MlqztKk8U0ljFcKppNzT0pKKoBaHhQ7cDt8W & # xAQnKylnek2jir3bJcXcKxW73SxhBI8SVeRVFePJ5G2B2yCphNEk0LwuKpIpRh7MKHFVOwlaWzhkc1 & # xAkKD1P9cCjD / gsVV8VWzRRzRPFIOUcilXXxBFDiqSalrmh6dZRR6 / eR2lbhbOKeZvTLzlS8RRhSjM & # xAiltu9RiqCj / Mbyfb336NvNdsmuRF60comSjx1Iq1DRW + E7d + o8AqqS + dvy9vS6Ta3YfuGKky3CRU & # xAIU MwVmZOVAfip074qi9D81 + UdREVvo + pW10X5iOKCQO1YyQ1QNx9k9evUYqneKse8z + WV1mQxFeE & # xAV5ay2V1dKlsZIo2oyshlikctWvEcuIPxUJGAhthOh7jaW6j5buLuF3YS2ltfQtbXP1homls44OUk & # xAUrSpKDIrScmdXeSpZdgvM4CGUZ1sOn2sJvdI8qHV9P027lFxf2dx9XX9FiKC2WK4BX61KzIh + SL6 & # xA0byiORmX4TsGpkKDkCcqJHLz + 73KE / 5a6rpurzSy6fZyaXq1zLZ3N8lxctKbSVvXW4uAHhBakCq5 & # xAqasxNOPwE8JQc0a5m / hsfL8fazDy75BmudMnm1O8kg / SLKktlZ + h6H1KBTDBGjhZNpIxyMikOVIU & # xA04ihAtplkESKF197NNL0q302I29s8n1UBFt7Z25JCkaBAkdfiC / DXcn7tskA0ylaVfmDqesaX5N1 & # xATUNGDtqVtEHgEcRuH2deZWIA8iEr7eO2TgATuxL4x / N65tJ / OF4mnQxWlop9EWsMVtbxxPGFjlTj & # xABVft8mZmIrXelKZm4uW7AsP5SMFiTnJyPFIwSQXNCw41NeW2WIRNtZVlLc441MUhgmavCQEFCD1p & # xAUH + HXoCVT3Tbm4i1GN7YpaXBtqxRJL6BDJIITHJK7qaOqk023Nfh65VLl8Uvq3 / nHO8W4 / KrT41D & # xA8bS4vIFZ / wBofWXkBX / JAk4 / RmPmHqZB6ZlSUk8yaf5nuQJNB1KKwmW1uoQJozKhnl9MwS0rx / DM & # xAMjdW2Y7Yqw7VfJP5qHT1jj84C7lRKAtZQRsZHaQs9T6mwDoAvglO5OKrbL8vfzGKoJvNqpbeozS2 & # xAslikpdC44irSUUiIcOQFa / ESemKs28raZ5g03T5INc1ZdYuPVLQ3KW0doEh4qFj9OMlSQwY8vfFU & # xAUGGoghaiw6FunrfL / iv3 / أ / 1eqq + JQ + oOVAEdrGIUp tRno7insqpTFUUzKqlmNFUVJPYDFUPYfu7 & # xAGN5PgLgzS12CmQmRvuLYqut7 + xuYIri2uIp4JxWCaN1dHAqfgZSQ3TtiqTaX5r0CS7uLCO7UvHM5 & # xAVzsp5 / vSCx2FOZ69stOGQFotPopY5Y0licSRyAMjqQVZSKggjqDlSV2KpVrel6bdNBPf2sN1bROP & # xAWjnRZFHUJLRgQDGXO / ZWbFWCeZ / yymaG8tfL3l7QWgklhktzeoQAoULKlI05DcFh8VN / niqQ6Z + X & # xAPn8wXM0 / lnyojzTOyWN1EzjjQj1GMQkHJjGhWjdCa9lCr1HQPJ + g6W0V9DpNlZaq8EUdy9pGEjDI & # xAGr6YpsKyMK / aI64qnuKuxVjOtajqt3JPY21ncR2QM1leSvBEzMWhEqzQes5SWMJVaem4ZjxNOLYC & # xA2xAHXdiWoRsdObSNKngmtrdIGubK5nMEqXIKijpEi0giMMkrqeXqSMw2XItpO9m78kxM7XDjy / EW & # xAqTzzWMg0fSLRpvqsSLHPayNLdIoUQyIwVC6fDWihjQl8mIseod + 5P6noEUaRxJGiLGiKFVF2VQBQ & # xAAdNhk2glSuryO2MPNJXE0npKYo3l4kqzVfgG4r8NOR2rTxxQwrzh5utv9Dk029vEtmuZNNu76zCe & # xAhb3DMgT1 / أوهل + ISoIxuoHM8snEIfNP5v6FrN1qcuqXN6uo6hCJ21MQNJJHHElw8BdmlCqkgIVHSJ & # xAQgJUqPizKwliXmzQqgVuHqfZLlj6YYseyVXb4StfmTltoROm2C3klt6UZkL3QSS1jWrNzK + nGrgD & # xA7Q5AAntXBKVJTT6nC141ho0Ml2tw5lWSUJHyhjqyoqpLv + 0SC55MFAyBs81fXX5FaDrGh / l9pNld & # xACJbJ7cXFuoqZ + dxLJKxfiTHwZWRkqZ + dxLJKxfiTHwZWRkq 6Dgd67xliKLuRirz2284fmNe3CxyeUJisw5NDJfRAMB8XpSJRCnKnE9adxSuKvTNBv9RvNHhu9 & # xAU046PeNz9aweVJjEEdlWskfwHkgDbdK0xVX00E2omYUe4Jmbx + M1UH / VWi / RirtT3tGiHW4ZYfek & # xAjBWI + SknFVeeGKeCSCUcopVKSLUiqsKEVFD0xVhw / J7yCLC6sfqDmG7ZZJibiflyRFRSrB6rQIuy & # xA0G2KsPsPyO0BtYs72aBXjjCm0cyzD1FtQqxVUNQFkQGu5pmRPJAjYboplel / lh5Ggk0uIWtxHeaJ & # xAI89iklzPyHK4W5FSrgTojxoAX5bABt8x0sr1k6wLVG0lY3uVmiLxytwVouY9QcuL0PH2xViGrf8A & # xAK41srmOBdEnX4uLyC5DPG0ktVIXYUi9MdP5vbFUn0G8 / Oh7swmDSeDxyt6ytO0SOnD0lk5sH / إيفي & # xAHgp2HUYqzDykfzG9aVPNa6X9XWGP0JNOM5kaarepz9UKvHjxpQDftirJcVdirsVUpbS2lngnkjV5 & # xArYs0EhG6F1KtT5qaYpBI2UL7RtHv2DX1jb3bABQZ4kkPENzA + IHYMK / PAQExnIcjSG07RvqlvBHC & # xAsditvc3MohtQpjeGaWRwh5IOPPmrvxGzCgNOrSTKz3prhYKF / bSXVnNbx3Elq8qlVuISokWvdS6y & # xAKD78ThCoez09X0eG01G2t2Z0U3lso9W39Vvjk481XkvqVIJUfIY + ​​5WM / mN5c1690rh5ftbW5heVp & # xA9U0hj9VkvHHBo5I7tf7uVGiAPIUdSQSKZKJHVDwXUfyil9DSHcnT7nVpbyaWxnie3vkkjYo6hBIy & # xAyq1IhG3NV + Ikn4svE6RSh5z8jWmkTXl2PMVvZJHDDOml3ckE + qtLE8SQiVfrCRK68A6sj / Z26E4x & # xAlfT9SvS / yl / LiPSrm7u / MdkbbzDY3CJpGntzJ MKA + hK43JK0P7P2fauc75JAev6PBqUNhGu & # xApXH1m + arzsoUIjNuY4 + KRVRPsqWHIjrvlRSjMCuxV2KuxVLtXu7 + zNrJY2JvfVm9O6WMqrrGYpCr & # xAgsyD + 9CKfAEnFXnOr + dfzIkuEt5 / J0kHC3eWUC7HpNIK8Y1f0whZ / ح / aPEV6kHFUy0Tzn + ZskNr6 & # XA / keRredlpO1 / BG8UJpUyI45lupAoD0B7nFWcyukuoW0asCIRJK1DWjACMA / MSN92KozFULqBLolo & # xApo9yeDU6iMbyN / wOwPiRiq3UjHDbxS7J9XkRkHTb7LAD / jGzUxVBavfSSxWTWNmdSikufTufTYJJ & # xACnoyFZVLNGVIkCLXwOKvPLjz5 + Zgvkjh8rTDhIsUplu4hxJ4VPDggkC8zVl + 1xNOtcVZ95T1rzLq & # xAkVw2u6A2gyRFBCjXMV16oZasaxbLxO2Kp8AB0xV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KoNdIsV1dtX & # xACyfXnh + rFjLKY / S5BqCEt6QNR9oLX3w3tSq0tjZTSCSa3jkkXdXdFZgRtsSMFql1l5V0i01S / WBR & # xAjj5yahLDcPC4QxRTW8XorJEgUcXKfac1Y9K0AGHi2VN8CuxV2KuxV2KuxVxAPXFUm8w6b5huyraN & # xAqaae / wBXuIWMkXrD1JeBimC8lXlGYyN + zHFWAWPkb80kvYyvm0wmOd5jIbCJhwdfsbtuA3KnXY07 & # xAAhVmGqS + d9I8o2q2ap5h8wRhI7ucqlsJTxJaRYwyopZgq9aLXlQ04lVh + ل + bvzEMv1qDylLdyxtJ & # xAE8DXccLug6ygyj4FLL9k7 / xVZX5w8jXOurdNbave6e9ysCkWkixMhgctWN + JILg8WB2piqW + V / يو & # xAutIvre / l8yazK0MolktJLrnDPxRkpOvH4x8VfoGKs9MURcOUUuOjUFfvxVdirsVdirsVdir / AP / Z 2020- 07-07T17: 33: 16 + 05: 30 2020-07-07T17: 33: 16 + 05: 30


محتويات

في الخريف ، تضع إناث من البازلاء بيضًا مخصبًا في الشتاء الذي يفقس في الربيع التالي. جميع الحوريات التي تفقس من هذه البيض هي إناث تخضع لأربعة نوبات قبل أن تصل إلى مرحلة النضج الجنسي. سيبدأون بعد ذلك في التكاثر عن طريق التوالد العذري ، مثل معظم حشرات المن. تلد كل أنثى بالغة من 4 إلى 12 أنثى في اليوم ، حوالي مائة في حياتها. تتطور هذه إلى إناث ناضجة في حوالي سبعة إلى عشرة أيام. يبلغ عمر الشخص البالغ حوالي 30 يومًا.

تبلغ الكثافة السكانية أعلى مستوياتها في أوائل الصيف ، ثم تنخفض من خلال الافتراس والتطفل. في الخريف ، يؤدي إطالة الليل إلى إنتاج جيل واحد من الأفراد الجنسيين (ذكور وإناث بويضات) من قبل نفس الإناث الوالدين التوالد. ستضع الإناث الجنسية الملقحة بيضًا في فصل الشتاء ، وستظهر منه إناث جديدة متكاثرة في أوائل الربيع. عندما تبدأ المستعمرة في الازدحام ، يتم إنتاج بعض الإناث المجنحة. هذه تتفرق لتغزو النباتات الأخرى ، حيث تستمر في التكاثر اللاجنسي. عندما تصبح درجات الحرارة أكثر برودة وأطوال النهار أقصر ، تظهر الإناث والذكور المجنحة. هذه الرفيق ، تضع الإناث بيضًا أثناء النوم وتبدأ دورة الحياة مرة أخرى. [7] يمكن لحشرات من البازلاء أن تكمل الدورة التناسلية بأكملها دون تغيير النبات المضيف. [8]
توجد عدة أشكال في حشرات من البازلاء. إلى جانب الاختلافات بين الأشكال الجنسية والتناسلية ، توجد أشكال مجنحة وعديمة الأجنحة. قد يؤدي الاكتظاظ وسوء جودة الطعام إلى تطور الأفراد المجنحين في الأجيال اللاحقة. [9] يمكن لحشرات المن المجنحة أن تستعمر النباتات المضيفة الأخرى. تظهر حشرات من البازلاء أيضًا اختلافات وراثية في لون الجسم من الأخضر أو ​​الأحمر / الوردي. تكون الأشكال الخضراء بشكل عام أكثر شيوعًا في التجمعات الطبيعية. [8]

Acyrthosiphon pisum هو حشرة من كبيرة إلى حد ما يمكن أن يصل جسمها إلى 4 مم في البالغين. [8] تتغذى بشكل عام على الجوانب السفلية من الأوراق والبراعم وقرون البقوليات ، وتبتلع عصارة اللحاء من خلال أسلوبها. على عكس العديد من أنواع حشرات المن ، لا تميل حشرات المن البازلاء إلى تكوين مستعمرات كثيفة حيث سيبقى الأفراد في المكان الذي ولدوا فيه طوال حياتهم. من غير المعروف أن حشرات المن البازلاء يزرعها النمل الذي يتغذى على عسل النحل.

من المعروف أن أكثر من 20 نوعًا من البقوليات تستضيف حشرات من البازلاء ، على الرغم من أن نطاق العائل الكامل لا يزال غير محدد. على المحاصيل مثل البازلاء والبرسيم ، A. pisum يعتبر من بين أنواع المن ذات الأهمية الزراعية الرئيسية. [5] يمكن أن تتأثر المحصول باستهلاك النسغ الذي يضعف النباتات بشكل مباشر ، على الرغم من أن حشرات من البازلاء نادرًا ما تصل إلى كثافات قد تقلل بشكل كبير من إنتاج المحاصيل. ومع ذلك ، مثل العديد من أنواع المن ، A. pisum يمكن أن يكون ناقلًا للأمراض الفيروسية للنباتات التي يزورها. تشمل الحماية من حشرات البازلاء استخدام المبيدات الحشرية الكيميائية ، والحيوانات المفترسة الطبيعية والطفيليات ، واختيار الأصناف المقاومة. لم يتم توثيق أي مقاومة للمبيدات الحشرية A. pisum، على عكس العديد من آفات المن.

حشرات البازلاء ، على الرغم من تسميتها بشكل جماعي بالاسم العلمي الوحيد A. pisum، تشمل العديد من الأنماط الحيوية الموصوفة على أنها أنواع خفية ، أو سلالات أو أجناس متخصصة في الأنواع المضيفة المختلفة. لذلك ، يتم وصف حشرة من البازلاء بشكل أكثر دقة على أنها معقدة الأنواع. [8]

يُعتقد أن حشرة من البازلاء من أصل Palearctic ، ولكنها موجودة الآن بشكل شائع في جميع أنحاء العالم في ظل المناخ المعتدل. انتشار ال A. pisum ربما نتجت عن إدخال بعض النباتات المضيفة للزراعة. من المحتمل أن يكون هذا الإدخال قد حدث في أمريكا الشمالية خلال سبعينيات القرن التاسع عشر ، [10] وبحلول عام 1900 أصبح نوعًا خطيرًا من الآفات في ولايات وسط المحيط الأطلسي. بحلول الخمسينيات من القرن الماضي ، كان منتشرًا في جميع أنحاء الولايات المتحدة وكندا. يتشابه نطاق مضيفه في أمريكا الشمالية إلى حد كبير مع نطاق من البرسيم الأزرق المرتبط ارتباطًا وثيقًا (Acyrthosiphon كوندوي). [11]

A. pisum يعتبر نموذجًا لأنواع المن. يمكن إكمال دورة التكاثر ، بما في ذلك المرحلة الجنسية وشتاء البيض ، بسهولة على النباتات المضيفة في ظل ظروف معملية ، ويسهل الحجم الكبير نسبيًا للأفراد الدراسات الفسيولوجية. في عام 2010 ، نشر الاتحاد الدولي لجينوم الأفيد مسودة مشروحة لتسلسل جينوم من البازلاء [6] يتكون من حوالي 525 ميجا قاعدة و 34000 جين متوقع في 2 ن = 8 كروموسومات. يشكل هذا أول جينوم تم نشره من حشرة نصفية التمثيل الغذائي. جينوم من البازلاء وغيرها من ميزاته هي محور الدراسات التي تغطي المجالات التالية:

  • التكافل مع البكتيريا - مثل جميع الأفيدات ، A. pisum يستضيف التعايش الداخلي الأساسيبوخنيرا أفيديكولا، الذي يوفر الأحماض الأمينية الأساسية وهو ضروري لتكاثر المن. بوكنيرا ينتقل من الأمهات إلى الأبناء ، وقد تطور مع حشرات المن لعشرات الملايين من السنين. A. pisum تستضيف أيضًا مجموعة من المتعايشات البكتيرية الاختيارية التي يمكن أن تنتقل من الأم والأفقي ، والتي تؤثر على الصفات المهمة بيئيًا في حشرات المن ، مثل لون الجسم ، [12] ومقاومة الإجهاد اللاأحيائي والحيوي ، [13] والتغذية. [14]
  • البوليفينيزم (إنتاج العديد من الأشكال المنفصلة من نفس التركيب الوراثي) - ساعدت الدراسات التي أجريت على حشرات من البازلاء في تحديد المكونات البيئية والوراثية التي تتحكم في إنتاج الأشكال الجنسية [15] والأجنحة المجنحة ، [9] من بين ميزات أخرى.
  • التكاثر اللاجنسي - تشمل سلالات من البازلاء التوالد العذري في دورات حياتها ، وقد فقد البعض حتى المرحلة الجنسية. حشرات المن البازلاء هي نماذج لفك شفرة أصل ونتائج التكاثر اللاجنسي ، [15] [16] سؤال مهم في علم الأحياء التطوري.
  • تعدد الأشكال وعلم وظائف الأعضاء يشرح الاختلافات المظهرية في حشرات المن - تم التعرف على الآليات الترابطية والفسيولوجية الكامنة وراء لون الجسم ، والدورة الإنجابية ووجود الأجنحة في الذكور (التي تعتمد على الجينات) في حشرات من البازلاء أو قيد التحقيق. A. pisum يُعرف بكونه الكائن الحي الحيواني الوحيد الذي تم تحديده حتى الآن والذي لديه القدرة على تخليق كاروتينويد. يمكن للنباتات والفطريات والكائنات الحية الدقيقة أن تصنع الكاروتينات ، لكن التورولين (3 '، 4'-didehydro-β ، γ-carotene ، وتحديداً هيدروكربون كاروتين) المصنوع من حشرات البازلاء ، هو الكاروتين الوحيد المعروف أنه يتم تصنيعه بواسطة كائن حي في مملكة الحيوان. يضفي Torulene رقعًا طبيعية ذات لون أحمر على بعض حشرات المن ، والتي من المحتمل أن تساعد في تمويهها والهروب من افتراس الدبابير. اكتسبت حشرات المن القدرة على تخليق التورولين عن طريق النقل الأفقي للجينات لعدد من الجينات لتخليق الكاروتين ، على ما يبدو من الفطريات. [17]
  • الازدواجية الجينية وتوسيع عائلات الجينات - يقدم جينوم من البازلاء مستويات عالية من الازدواج الجيني مقارنة بجينومات الحشرات الأخرى ، مثل ذبابة الفاكهة، مع التوسع الملحوظ في بعض العائلات الجينية. [6]
  • التفاعل مع النباتات المضيفة والانتواع - مثل معظم مغذيات اللحاء ، يتم تكييف حشرة من البازلاء لتتغذى على مجموعة محدودة من النباتات. حددت الدراسات التي أجريت على حشرات من البازلاء المواقع المرشحة ، [18] الآليات الجزيئية والفسيولوجية التي تشارك في تغذية العائل والفوعة. [19] أثبتت الدراسات الجينية والجزيئية والفسيولوجية أيضًا التخصص في أنواع مضيفة مختلفة كمحرك للانتواع البيئي بين الأنماط الحيوية لحشرات البازلاء. [20]

A. pisum يشارك في علاقة تعايش جواني إلزامية مع البكتيريا بوخنيرا أفيديكولا. A. pisum هو المضيف و بوكنيرا هو التعايش الداخلي الأساسي. معا يشكلون هولوسيمبيونت. [21] هذه علاقة إجبارية تكافلية ويعتمد كلا الشريكين كليًا على بعضهما البعض. [21] [22] عندما يعالج بالمضادات الحيوية لإزالة بوكنيرا بكتيريا، A. pisum النمو والتكاثر متقطعان أو متناقصان. بوكنيرا يفتقر إلى الجينات المطلوبة للعيش بشكل مستقل عن مضيف وغير قابل للثقافة خارج عائل المن. [23] إن A. pisum و بوكنيرا الهولوسيمبيونت هي واحدة من أكثر العلاقات التكافلية التي تمت دراستها جيدًا من الناحية الوراثية والتجريبية.

تطور تحرير العلاقة التكافلي

ال A. pisum و بوكنيرا من المحتمل أن تكون علاقة التعايش الداخلي قد تطورت منذ 160-280 مليون سنة. يوضح التحليل الوراثي ذلك بوكنيرا هي مجموعة monophyletic وأن نسالة من بوكنيرا و A. pisum تزامن. لذلك ، من المحتمل أن يكون هناك نسخة أصلية واحدة بوكنيرا وقد حدثت إصابة السلف المشترك لحشرات المن والتكاثر المشترك في التعايش الشامل منذ ذلك الحين. [24] بوكنيرا يرتبط بكتيريا Enterobacteriaceae بما في ذلك الإشريكية القولونية [22] ومن المحتمل أن بوكنيرا تطورت من بكتيريا احتلت في الأصل أمعاء سلف مشترك حشرة المن. [25]

تعديل التكافل الغذائي

مثل غيرها من الحشرات من رتبة Hemiptera ، ألف بيزوم يستخدم بكتيريا تكافلي داخلي للتغلب على النقص الغذائي في عصارة اللحاء. [21] [26] A. pisum يتغذى على عصارة اللحاء للنباتات المضيفة بما في ذلك ميديكاغو ساتيفا (البرسيم)، بيسوم ساتيفا (البازلاء) ، تظاهر Trifolium (البرسيم الأحمر) و Vicia faba (فول). تعتبر عصارة اللحاء من هذه النباتات غنية من الناحية التغذوية بالكربوهيدرات ولكنها فقيرة من حيث النيتروجين. [27] [28] [29] [30] تتراوح نسبة الأحماض الأمينية الأساسية إلى الأحماض الأمينية غير الأساسية في عصارة اللحاء هذه من 1: 4-1: 20. هذه النسبة من الأحماض الأمينية الأساسية إلى غير الأساسية غير متناسبة بشدة مقارنة بنسبة 1: 1 الموجودة في الأنسجة الحيوانية وهي ضرورية للبقاء على قيد الحياة. [28] وتشمل الحيوانات A. pisumيمكن أن تنتج الأحماض الأمينية غير الأساسية من جديد ولكن لا يمكنها تصنيع تسعة أحماض أمينية أساسية يجب الحصول عليها من خلال وجباتهم الغذائية: هيستيدين ، إيسولوسين ، ليسين ، ليسين ، ميثيونين ، فينيل ألانين ، ثريونين ، تريبتوفان ، وفالين. بالإضافة إلى هذه الأحماض الأمينية الأساسية التسعة ، A. pisum غير قادر على تصنيع الأرجينين بسبب فقدان جينات دورة اليوريا. [21] [31] [32] علاقة التكافل الداخلي مع بوكنيرا يسمح A. pisum للتغلب على هذا النقص في الأحماض الأمينية الأساسية في عصارة اللحاء [22] [28] [29] [32] [33] عند تزويدها بالأحماض الأمينية غير الأساسية ، بوكنيرا يحول الأحماض الأمينية غير الأساسية إلى أحماض أمينية أساسية ليتم إرجاعها إليها A. pisum. [26] [34] تم فحص هذا التزويد الغذائي جينيًا (التكميلي الأيضي ، نوقش أدناه) وتجريبيًا. تحتوي على خلايا جرثومية معزولة بوكنيرا لقد ثبت أنه يتناول بشكل نشط 14 درجة مئوية من الجلوتامين (حمض أميني غير أساسي) حيث يتم تحويله بعد ذلك إلى حمض الجلوتاميك. [34] ثم يتم تناول حمض الجلوتاميك هذا من قبل الفرد بوكنيرا الخلايا وتستخدم لتجميع الأحماض الأمينية الأساسية isoleucine و leucine و phenylalanine و valine وكذلك الأحماض الأمينية غير الأساسية التي يمكن إرجاعها إلى A. pisum. من المحتمل أن يكون توفير المغذيات المتبادلة هو السبب الرئيسي لاستمرار هذا التعايش. [32]

تحرير هيكل Holosymbiont

بوكنيرا توجد في خلايا متخصصة مشتقة من المن الموجودة في hemocoel من A. pisum تجويف الجسم. [21] [22] لكل منهما بوكنيرا تحتوي الخلية على غشاء خلوي داخلي وخارجي سالب الجرام ومحاطة بشكل فردي بغشاء تكافلي مشتق من المن. ثم يتم تجميع هذه الخلايا المغلفة في خلايا جرثومية متخصصة مشتقة من المن (الخلايا الفطرية). الخلايا البكتيرية هي خلايا كبيرة متعددة الصبغيات محاطة ببطانة رقيقة من خلايا الغمد المسطحة. يوجد حوالي 60-80 خلية جرثومية في كل حبة من البازلاء ويتم تنظيمها في البكتيريا ثنائية الفص. الجراثيم عبارة عن عضو متخصص يمتد على طول حشرة من البازلاء على جانبين من الجسم وينضم بالقرب من المعى الخلفي. [22] [31] [35] تقع الخلايا البكتيرية بالقرب من كتلة البويضات و بوكنيرا تنتقل الخلايا عموديًا من مبيض الأم من خلال الانتقال عبر المبيض. [22] [25] إن بوكنيرا يتم نقل الخلايا إلى البويضات أثناء تكوين البويضات أو إلى الأجنة النامية أثناء التطور الجنيني. [21]

تحرير تسلسل الجينوم

A. pisum و بوكنيرا كان أول زوج تعايش داخلي من الحشرات له تسلسل جينومات كلا الشريكين. [36] قدم هذا للباحثين قدرًا كبيرًا من المعلومات حول التفاعلات التطورية والجزيئية لهذا التعايش الداخلي. [31] إن A. pisum و بوكنيرا شهدت الجينومات تعديلات فريدة من المحتمل أن تكون مرتبطة بإنشاء وصيانة علاقة التعايش الداخلي. تعرضت جينومات كلا الكائنين لفقدان جيني كبير مقارنة بالكائنات ذات الصلة. ال بوكنيرا يبلغ حجم الجينوم 641 كيلو بايت ويتكون من كروموسوم دائري به بلازميدان. لقد تم تقليصه إلى سُبع حجم أقرب قريب له يعيش بحرية ، بكتريا قولونية. [23] [31] بوكنيرا فقد الجينات التي تسمح له بالعيش خارج المضيف ولكنه يحتفظ بالجينات الأساسية لتغذية A. pisum. [21] [22] [23] [31] [32] إن بوكنيرا يفتقد الجينوم إلى الجينات اللازمة لبناء الغشاء السطحي مثل عديدات السكاريد الدهنية و phospolipids وكذلك الجينات المرتبطة بالدفاع الخلوي. الجينات الناقلة والجينات التنظيمية مفقودة أيضًا من الجينوم. يعتبر فقدان الجين هذا نموذجيًا لبكتيريا ملزمة وداخل الخلايا. [23] [32]

ال A. pisum خضع الجينوم لمزيد من التغييرات الجينية الفريدة مقارنة بالحشرات الأخرى من رتبة نصف الأجنحة. يبلغ حجم جينوم المن 464 ميغا بايت مع جينات اليتيمة الخاصة بحشرة المن التي تشكل 20 ٪ من الجينوم وتضاعف الجينات الموجودة في أكثر من 2000 عائلة جينية. [21] [32] من المحتمل أن ترتبط هذه الجينات اليتيمة وازدواج الجينات بالمكونات "الأيضية والهيكلية والنمائية" للعلاقة التكافلية الداخلية. [32] A. pisum وقد لوحظت مضاعفات جينية معينة لناقلات الأحماض الأمينية التي يتم التعبير عنها بشكل كبير في الخلايا البكتيرية. [37] من المحتمل أن تكون هذه الازدواجية مرتبطة بالتأسيس الجيني للعلاقة التكافلية الداخلية والحفاظ عليها.

لم يتم الكشف عن نقل الجينات الجانبي بين A. pisum و بوكنيرا. كان يعتقد سابقًا أن نقل الجينات الجانبي كان مسؤولاً عن الانخفاض الشديد في الجينات في بوكنيرا الجينوم ولكن التسلسل أظهر أن هذا لم يحدث. [23] [32]

تحرير التكامل الأيضي

بشكل فردي ، فإن المسارات الأيضية لـ A. pisum و بوكنيرا غير مكتملة. بشكل مشترك ، تكمل جينومات هذين الكائنين بعضهما البعض لإنتاج مسارات أيضية كاملة للتخليق الحيوي للعناصر الغذائية مثل الأحماض الأمينية والجزيئات الأساسية الأخرى. [21] [31] [32] [38] من المحتمل أن يكون للشركاء الأسلاف لهذا التعايش مسارات استقلابية كاملة ، ومع ذلك فقد انخفض الضغط للحفاظ على جينات المسار هذه بسبب التكرار نتيجة لوجود جينوم الشريك الآخر . [38] على عكس الحشرات الأخرى ذات الصلة ، يفتقد جينوم A. pisum الجينات الضرورية لدورة اليوريا. [21] [31] [35] مسار إنقاذ البيورين ، [38] والجينات الأخرى التي ترمز الإنزيمات الضرورية للتخليق الحيوي للجزيئات. [31] [32] من المحتمل أن يتم توفير وسيطة التفاعل المفقودة بواسطة الجينات داخل بوكنيرا الجينوم. على سبيل المثال، A. pisum هو النوع الوحيد الذي يحتوي على جينوم متسلسل معروف أنه يفتقد للمكونات الرئيسية لمسار إنقاذ البيورين ، وهو ضروري لإنتاج الحمض النووي ، والحمض النووي الريبي ، وجزيئات الإشارة ، و ATP. ال بوكنيرا يحتوي الجينوم على الجينات اللازمة لتشفير وسائط التفاعل المفقودة من A. pisum الجينوم. من خلال هذا التكميل ، يتم استيفاء متطلبات النيوكليوتيدات لكلا الكائنين: اكتمل مسار إنقاذ البيورين من أجل A. pisum و بوكنيرا يتلقى الجوانوزين الضروري. [38]

ال بوكنيرا احتفظ الجينوم بالجينات المطلوبة للتخليق الحيوي للأحماض الأمينية الأساسية ولكنه لم يحتفظ بالجينات المسؤولة عن تحلل الأحماض الأمينية. ال A. pisum الجينوم من ناحية أخرى ، يحتوي على 66 جينة تخليق الأحماض الأمينية و 93 جينة تحلل الأحماض الأمينية. [21] [31] كلاهما A. pisum و بوكنيرا المساهمة في مسارات التمثيل الغذائي لتخليق الأحماض الأمينية. [21] [31] [32] يتضح هذا التكامل الأيضي من خلال استخدام الأسباراجين ، وهو حمض أميني غير أساسي في عصارة اللحاء ، كمقدمة رئيسية في إنتاج الأحماض الأمينية الأساسية وغير الأساسية اللازمة لنمو وبقاء A. pisum و بوكنيرا. [32]

تحرير نظام المناعة

تسلسل الجينوم A. pisum يوضح أن الجينوم يفتقر إلى الجينات المتوقعة الضرورية لمسارات الاستجابة المناعية. [39] A. pisum يفتقر الجينوم إلى جينات IMS و dFADD و Dredd و Retish التي تعد جزءًا من مسار IMD (نقص المناعة) والموجودة في الحشرات الأخرى ذات الصلة. تفتقد أيضًا بروتينات التعرف على الببتيدوغليكان (PGRPs) التي تكتشف مسببات الأمراض وتنبه مسار IMD بالإضافة إلى جينات الببتيد المضاد للميكروبات (AMP) التي يتم إنتاجها بمجرد تنشيط المسار المناعي. قد يكون انخفاض نظام المناعة قد سهّل إنشاء والحفاظ على العلاقة التكافلية بين بوكنيرا البكتيريا و A. pisum. [21] [32] أيضًا ، عصارة اللحاء هي نظام غذائي يحتوي على كميات منخفضة من الميكروبات والتي قد يكون لها ضغط تطوري أقل من A. pisum للحفاظ على جينات مسار الاستجابة المناعية. [32]


دعم المعلومات

الشكل S1: الحرمان من الأحماض الأمينية على وجه التحديد يزيد من شهية الأحماض الأمينية.

(أ) اختبار التغذية الذي تم فيه إعطاء الذباب الاختيار بين وسط هوليديك الذي يفتقر إلى AAs (خيار السكروز) ووسط هوليديك الذي يفتقر إلى السكروز وواحد من فئات المغذيات المختلفة. تم الاحتفاظ بالحيوانات إما في وسط هوليديك كامل أو وسط هوليديك يفتقر إلى AAs. (ب) اختبار التغذية الذي تم فيه إعطاء الذباب الاختيار بين خيارين: 1) الوسط الهوليديك الذي يفتقر إلى الأحماض الأمينية (السكروز) و 2) الوسط الهوليديك الذي يفتقر إلى السكروز ، ويفتقر إلى السكروز وجميع AAs ، ويفتقر إلى السكروز و neAAs ، أو يفتقر إلى السكروز و eAAs. تمثل الدوائر تفضيل الخميرة في الاختبارات الفردية ، حيث يمثل الخط الوسيط وشعيرات النطاق الربيعي. ن = 12-15. (أ) تم اختبار الأهمية باستخدام اختبار Kruskal-Wallis متبوعًا باختبار Dunn للمقارنة المتعددة أو (B) اختبار Mann Whitney. غير مهم (ns) p & gt0.05 ، *** p & lt0.001. يتم توفير البيانات الأساسية المستخدمة في هذا الشكل في S1 Data.

S2 التين. الحناء يؤدي RNAi إلى ضربة قاضية جينية محددة ، ويكون تأثير ضربة قاضية على اختيار الطعام خاصًا بـ Tyr والأنسجة.

(أ) الحناء تم قياس مستويات mRNA من الذباب الكامل وتطبيعها إلى ضابطين داخليين (أكتين 42 أ و RpL32). تمثل الأعمدة المتوسط ​​وأشرطة الخطأ الخطأ المعياري للمتوسط. ن = 6. (ب) تفضيل التغذية الحناء حيوانات ضربة قاضية باستخدام ثلاثة دبابيس شعر مستقلة. تم الاحتفاظ بالحيوانات في وسط holidic يفتقر إلى neAAs ، أو نظام غذائي holidic يفتقر إلى neAAs مع إضافة 1x Tyr ، أو متوسط ​​holidic يفتقر إلى neAAs مع إضافة 1x Pro. ن = 10. (ج) تفضيل التغذية للتحكم و الحناء (Hn) تطير ضربة قاضية في أنسجة مختلفة عند إزالة جميع AAs أو جميع neAAs. Cg-جال 4 يدفع التعبير في الجسم الدهني ، إيلاف-جال 4 في الخلايا العصبية و btl-جال 4 في القصبة الهوائية. ن = 14-20. (B و C) تمثل الدوائر تفضيل الخميرة في المقايسات الفردية ، حيث يمثل الخط الوسيط والشعيرات النطاق بين الشرائح الربعية. تم اختبار الأهمية باستخدام اختبار Kruskal-Wallis متبوعًا باختبار Dunn للمقارنة المتعددة. غير مهم (ns) p & gt0.05 ، ** p & lt0.01 ، *** p & lt0.001. يتم توفير البيانات الأساسية المستخدمة في هذا الشكل في S1 Data.

شكل S3. مستويات الميكروبات الداخلية في الذباب غير الممَحِض.

تم حساب الحمل الداخلي للبكتيريا داخل الذباب على أنه CFU / fly بعد عدد المستعمرات البكتيرية على وسائط LB (A) أو Mannitol (B) أو MRS (C) التي تحافظ على نمو الأنواع البكتيرية المختلفة كما هو موضح في عنوان كل رسم بياني . تم تقييم حمولة البكتيريا للذباب المحفوظ في وسط هوليديك بدون له وبدون (أعمدة فارغة) أو بمعالجة (أعمدة مملوءة) بمزيج البكتيريا المتعايشة. تمت معالجة الذباب المستخدم لتوليد البيانات في الأشكال 1 و 2 و 3 و 4 و 5 E و 7 و S1 و S2 و S4 و S5A و S6 باستخدام هذا أو بروتوكولات تربية مشابهة جدًا. تمثل الأعمدة المتوسط ​​وأشرطة الخطأ ، والخطأ المعياري لمتوسط ​​3 مكررات من تجربتين مستقلتين. تمثل الدوائر السوداء المملوءة معالجة مسبقة بمزيج البكتيريا. الدوائر المفتوحة لا تمثل معالجة مسبقة للبكتيريا. AA الحرمان يشار إليه على أنه - له. تم اختبار الأهمية باستخدام اختبار t غير المزاوج. * p & lt0.05 ، ** p & lt0.01. يتم توفير البيانات الأساسية المستخدمة في هذا الشكل في S1 Data.

S4 Fig. يمكن للبكتيريا المشتركة أن تقلل من شهية البروتين التي يسببها الإزالة الغذائية لأي eAA.

تفضيل التغذية للحيوانات المحفوظة إما في وسط هوليديك ، أو وسط هوليديك يفتقر إلى واحد من 10 eAAs مع أو بدون معالجة مسبقة مع 5 خليط من البكتيريا المتعايشة. تم جمع البيانات على الرسوم البيانية المختلفة في يومين مستقلين. تمثل الدوائر تفضيل الخميرة في الاختبارات الفردية ، حيث يمثل الخط الوسيط وشعيرات النطاق الربيعي. الدوائر المملوءة تمثل المقايسات التي تم فيها معالجة الذباب بخليط البكتيريا الخمسة. ن = 18-20. تم اختبار الأهمية باستخدام اختبار Kruskal-Wallis متبوعًا باختبار Dunn للمقارنة المتعددة ، باستثناء اختبار تأثير المقاييس ، والتي تم استخدام اختبار Mann Whitney من أجلها. * p & lt0.05 ، ** p & lt0.01 ، *** p & lt0.001. يتم توفير البيانات الأساسية المستخدمة في هذا الشكل في S1 Data.

الشكل S5: لا تقلل البكتيريا غير المتعايشة من تفضيل الخميرة ، كما تؤثر البكتيريا المتعايشة على اختيار الطعام في الأنظمة الغذائية منخفضة الخميرة.

(أ) تفضيل التغذية للحيوانات المحفوظة إما في وسط هوليديك ، أو وسط هوليديك يفتقر إلى المعالجة المسبقة أو بدونها بمزيج البكتيريا المتعايشة الخمسة أو ه. القولونية. تمثل الدوائر تفضيل الخميرة في الاختبارات الفردية ، حيث يمثل الخط الوسيط وشعيرات النطاق الربيعي. (ب) تفضيل التغذية للحيوانات المحفوظة في وسط بتركيزات مختلفة من الخميرة ومع أو بدون معالجة بخليط البكتيريا المتعايشة الخمسة. تمثل الدوائر الوسائل وأشرطة الخطأ تمثل الخطأ المعياري للمتوسط. (أ و ب) تمثل الدوائر المملوءة المقايسات التي تم فيها معالجة الذباب بمزيج البكتيريا. ن = 20. تم اختبار الأهمية باستخدام التحليل أحادي الاتجاه لاختبار التباين متبوعًا باختبار المقارنة المتعددة لـ Bonferroni في (A) وباستخدام اختبار Mann Whitney في (B). غير مهم (ns) p & gt0.05، * p & lt0.05، ** p & lt0.01، *** p & lt0.001. يتم توفير البيانات الأساسية المستخدمة في هذا الشكل في S1 Data.

S6 الشكل. تقلل البكتيريا المشتركة من تفضيل الخميرة في الحناء ضربة قاضية تطير على الحرمان من eAA.

تغذية تفضيل السيطرة و الحناء حيوانات الضربة القاضية المحفوظة في وسط هوليديك ، أو وسط هوليديك يفتقر إليه مع أو بدون معالجة مسبقة مع مزيج من البكتيريا المتعايشة 5. n = 20. تمثل الدوائر تفضيل الخميرة في المقايسات الفردية ، حيث يمثل الخط الوسيط والشعيرات النطاق الربيعي. تمثل الدوائر المملوءة فحوصات تم فيها معالجة الذباب بمزيج البكتيريا. تم اختبار الأهمية باستخدام اختبار Mann Whitney متبوعًا بتصحيح Bonferroni. * p & lt0.05 ، ** p & lt0.01 ، *** p & lt0.001. يتم توفير البيانات الأساسية المستخدمة في هذا الشكل في S1 Data.

S7 التين. أ. بوموروم و العصيات اللبنية كافية لتقليل شهية الخميرة الناتجة عن إزالة الأيزولوسين الغذائي.

عدد الرشفات على الخميرة كما تم قياسها باستخدام flyPAD للذباب الممحوض الذي تم تغذيته مسبقًا بوسط holidic كامل أو وسط holidic بدون إيل ومعالجته بخلطات بكتيرية مختلفة. تمثل الدوائر السوداء المملوءة وسطًا كاملًا أو وجود بكتيريا معينة في مزيج المعالجة. تمثل الدوائر السوداء المفتوحة عدم وجود بكتيريا معينة في مزيج المعالجة المسبقة. يشار إلى الحرمان على أنه -Ile. المربعات تمثل الربعين العلوي والسفلي بمتوسط. ن = 25-55. تم اختبار الأهمية باستخدام اختبار Kruskal-Wallis متبوعًا باختبار Dunn للمقارنة المتعددة. *** ص & lt0.001. يتم توفير البيانات الأساسية المستخدمة في هذا الشكل في S1 Data.

S8 Fig. رسم بياني يصور التسلسل الزمني للتلاعب الغذائي والميكروبي للذباب المستخدم في التجارب.

جدول S1. الأنماط الجينية التفصيلية للذباب المستخدمة في هذه الدراسة.

الجدول S2. وصفة لتوليد HM المستخدمة في هذه الدراسة.

تشير الحقول الرمادية إلى العناصر الغذائية التي تم التلاعب بها.

جدول S3. التركيب التفصيلي لمحاليل الأحماض الأمينية لـ HM المستخدمة في هذه الدراسة.

جدول S4. تسلسل النوكليوتيدات من البادئات المستخدمة في qRT-PCR.

بيانات S1. البيانات الخام المستخدمة لتوليد جميع الأرقام.


مقدمة

السرطان مرض معقد. هناك أكثر من 100 نوع متميز من السرطان ولكن يشترك في السمات المميزة المشتركة ، بما في ذلك الحفاظ على الإشارات التكاثرية وتجنب مثبطات النمو [1 ، 2]. يجب إعادة برمجة عمليات الأيض الابتنائية والتقويضية للخلايا السرطانية للحفاظ على تكاثرها وبقائها على قيد الحياة ، وقد تختطف الخلايا الطبيعية لتكوين بيئة الورم الدقيقة (TME) لتكوين الأورام وتجنب تدمير المناعة [2]. نظرًا لمتطلبات نمو الخلايا واحتياجات البروتينات المصنعة حديثًا كمؤثرات مباشرة للأنشطة الخلوية ، فإن التخليق الحيوي للبروتين هو العملية الأكثر تطلبًا للطاقة والتي تمثل

33٪ من إجمالي استهلاك ATP [3،4،5]. ومن المثير للاهتمام أن نتائج البحث المتراكمة قد أظهرت أن قيود الأحماض الأمينية (AA) تلعب دورًا في التدخلات السرطانية ، بما في ذلك تقييد الجلايسين [6] ، تجويع السيرين [7،8،9] ، الحرمان من الليوسين [10] ، حصار الجلوتامين [11 ، 12] والأسباراجين [13] والميثيونين [14]. تلهم هذه النتائج وتحفز عددًا من الأسئلة. هل هناك تدخل استقلابي شائع وفعال للسرطان؟ بالنسبة للأحماض الأمينية (AAs) ، ما هي AA الأكثر استخدامًا في الجسم الحي؟ ما هو تقييد AA الأكثر حساسية لتكاثر الخلايا؟ ما نوع الاستراتيجيات الغذائية المتاحة عمليًا لمكافحة السرطان؟

التمثيل الغذائي AA هو العملية الرائدة في استهلاك الطاقة

أعطتنا ملفات تعريف الاستهلاك والإفراج عن 219 مستقلبات لمحات عن الميزات الابتنائية والتقويضية لخطوط الخلايا السرطانية NCI-60 [6]. تمثل ملامح استهلاك الخلايا السرطانية المتطلبات المتجانسة لاستقلاب الطاقة وتخليق البروتين ، وهي عمليات بيولوجية حيوية للتكاثر الخبيث للخلايا السرطانية. تشتمل الركائز الرئيسية المستهلكة في الخلايا السرطانية على الجلوكوز و AAs ، مثل التربتوفان والتيروزين والفينيل ألانين والليسين والفالين والميثيونين والسيرين والثريونين والإيزولوسين والليوسين والجلوتامين [6]. وفي الوقت نفسه ، أظهرت ميزات إطلاق خطوط الخلايا السرطانية NCI-60 الهدم غير المتجانس لتحلل السكر ودورة حمض الكربوكسيليك (TCA) [6].

ميزة أخرى شائعة لخطوط الخلايا السرطانية NCI-60 هي إطلاق النيوكليوتيدات والقواعد النووية [6] ، والتي أظهرت أن الخلايا السرطانية لا تستهلك بشكل مباشر القواعد النووية والنيوكليوتيدات من أجل بنائها. تخليق الحمض النووي الريبي / الحمض النووي هو العملية الثانية المستهلكة للطاقة والتي تساهم بحوالي 25٪ من إجمالي استهلاك الـ ATP [3 ، 4]. من المعروف أن الخلايا يمكنها استخدام AAs (بما في ذلك الأسبارتات والجلوتامين والسيرين والجليسين ، الشكل 1 أ) كمصادر للكربون والنيتروجين لتخليق القواعد النووية [15،16،17]. وبالتالي ، يمكن أن تستخدم عمليات التمثيل الغذائي AA للخلايا السرطانية

33-58٪ من إجمالي إنفاق الطاقة (ATP) لتخليق البروتين وتخليق الحمض النووي الريبي / الحمض النووي (الشكل 1 ب). من وجهة نظر النظام ، قد يؤكد إنفاق الطاقة في استقلاب AA بشكل كافٍ على الأدوار المهمة والمحتملة لقيود AA في تدخلات السرطان.

إلى جانب كونها مكونات لتخليق البروتين ، توفر AAs مصادر الكربون والنيتروجين لتخليق القواعد النووية ، وتستهلك جزءًا كبيرًا من ATP. أ. توفر AAs بما في ذلك الهليون والجلوتامين والسيرين والجليسين مصادر الكربون والنيتروجين الأساسية لتخليق القواعد النووية [15]. تمثل تلك الكربونات والنيتروجين المظللة بألوان مختلفة مصادرها الأصلية ، مثل الأسبارت (البني) والجلوتامين (الأزرق) ودورة السيرين والفولات (الأرجواني) والجليسين (الأخضر) وجذر البيكربونات (تان). ب. نسب العمليات المستهلكة للاعبي التنس المحترفين في الخلايا التوتية [3]. قد يستخدم التمثيل الغذائي AA ما يصل إلى

58٪ من إجمالي استهلاك ATP بما في ذلك تخليق البروتين (

33٪) وتركيب النوكليوتيدات (

Leucine هو AA الأكثر استخدامًا في البروتينات البشرية

نظرًا لأن استهلاك وعمليات التمثيل الغذائي لـ AAs هي أكثر العمليات البيولوجية تطلبًا لنمو الخلايا السرطانية ، فقد يكون AA الأكثر استخدامًا لتخليق البروتين مرشحًا محتملاً لتقييد النظام الغذائي في علاج السرطان. وهكذا ، تم حساب النسب المئوية لـ 20 AAs لجميع البروتينات في البروتين البشري (Uniport: UP000005640 ، الجدول الإضافي 1) وفرزها ورسمها من النسب المئوية الأكبر إلى الأصغر للمقارنة (الشكل 2 أ). كما هو موضح ، فإن الليوسين هو AA الأكثر استخدامًا ، والسيرين في المرتبة الثانية ، والتربتوفان هو AA الأقل استخدامًا في البروتين البشري (الشكل 2).

ملخص لوفرة AA في الإنسان والنباتات والحيوانات. يتم تمثيل AAs برموز أحادية الحرف: A - ألانين ، C - سيستين ، D - حمض الأسبارتيك ، E - حمض الجلوتاميك ، F - فينيل ألانين ، G - جلايسين ، H - هيستيدين ، I - إيزوليوسين ، K - ليسين ، L - ليسين ، M - ميثيونين ، N - أسباراجين ، P - برولين ، Q - جلوتامين ، R - أرجينين ، S - سيرين ، T - ثريونين ، V - فالين ، W - التربتوفان و Y - التيروزين. أ. النسب المصنفة من AAs في البروتينات البشرية. تم فرز النسب المئوية لـ 20 AAs لجميع البروتينات في البروتين البشري (Uniport: UP000005640) ورسمها من النسبة الأكبر إلى الأصغر. ب. نسب مصنفة من الأحماض الأمينية الأساسية في البروتينات البشرية. يتم رسم العدد التعسفي للبروتينات في البروتين البشري بمقياس لوغاريتمي للوضوح ، وخاصة معلومات تخصيب EAA. ج. رسم فقاعي ثلاثي الأبعاد لنسب AA في بروتينات الإنسان والنباتات والحيوانات. يتم تمثيل وفرة AA البشرية على أنها عرض الفقاعات. د. إثراء شروط GO-MF (ص & lt 0.001) ليسين لتخطيط موارد المؤسسات

Leucine هو AA أساسي (EAA) ، لذلك من غير المتوقع إلى حد ما أن يحتل الليوسين المرتبة الأولى. لا يعد اللوسين ضروريًا فقط لتخليق البروتين ، بل يعمل أيضًا كجزيء إشارة ينشط الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) الذي يشير من خلال سيسترين -2 وهو مستشعر ليسين عصاري خلوي [18،19،20،21]. ومن المثير للاهتمام أن EAAs قد تعمل بشكل مثالي كإشارة رئيسية لتوافر الأحماض الأمينية. على وجه التحديد ، الليوسين هو أحد سلاسل AAs المتفرعة (BCAAs) ، والتي لا يتم تقويضها أولاً في الكبد بسبب النشاط المنخفض لـ BCAA aminotransferase [22]. وبالتالي ، يزيد الليوسين بسرعة في الدورة الدموية بعد الوجبة [22] ، وهو متاح بسهولة كإشارة غذائية أساسية لتقليل تناول الطعام عن طريق تثبيط يعتمد على mTOR للبروتين المرتبط بـ Agouti (أغرب) التعبير الجيني [23 ، 24].

على الرغم من أن الليوسين هو أعلى نسبة تخصيب AA في البروتينات ، إلا أن الحرمان من الليوسين أظهر تأثيرات متواضعة على خلايا سرطان الثدي البشرية [10]. قد تفسر الوفرة الاستثنائية من الليوسين في البروتين البشري جزئيًا آثاره المحدودة على تكاثر الخلايا لأن الليوسين في البروتينات المتدهورة قد يتدفق من الليزوزوم لتلبية طلب النمو [25].

سيرين هو ثاني AA يستخدم بشكل متكرر

سيرين هو AA غير أساسي (NEAA) ويحتل المرتبة الثانية. يتم تغيير وتحسين التمثيل الغذائي للسيرين في الخلايا السرطانية [26،27،28]. يمكن أن يقدم مسار تخليق السيرين المحسن مساهمة كبيرة (

50٪) لتصلب الجلوتامين إلى α-ketoglutarate لدورة TCA الميتوكوندريا [26]. تسبب تجويع السيرين في الإجهاد وعزز إعادة تشكيل التمثيل الغذائي المستقل عن p53 والمعتمد على p53 في الخلايا السرطانية [7]. تحت تجويع السيرين ، كان تنظيم أو تعزيز مسار تخليق دي نوفو سيرين والفسفرة المؤكسدة مستقلين عن p53 ، بينما كان تثبيط تخليق النيوكليوتيدات معتمدًا على تنشيط p53-p21 بحيث تم تحويل الكمية المحدودة من دي نوفو سيرين إلى الجلوتاثيون إنتاج من أجل بقاء الخلايا السرطانية [7]. لذلك ، قد يكون لتجويع السيرين دور محتمل في علاج الأورام التي تعاني من نقص p53.

تقييد ومكملات الجلايسين

على الرغم من أن الجليسين قد يكون مهمًا للتكاثر السريع للخلايا السرطانية من خلال دعم التخليق الحيوي للنيوكليوتيدات دي نوفو بيورين [6] ، إلا أن تقييد الجليسين وحده لم يكن له نفس التأثير الضار على الخلايا السرطانية مثل تجويع السيرين ، والذي يمكن تفسيره من خلال التحويل البيني بين السيرين والجليسين في التمثيل الغذائي للكربون الواحد بواسطة سيرين هيدروكسي ميثيل ترانسفيراز (SHMT) [7 ، 16 ، 17] ، وخاصة إنزيم تخليق الجلايسين الميتوكوندريا SHMT2 [6]. ومن المثير للاهتمام ، أن ملفات تعريف الاستهلاك والإفراج عن خطوط الخلايا السرطانية NCI-60 أظهرت أن الجلايسين بين AAs كان له النمط الأكثر تغايرًا سواء تم استهلاكه أو إطلاقه ، بينما أظهر السيرين استهلاكًا متجانسًا نسبيًا [6]. بالإضافة إلى الدور المحتمل لتقييد الجلايسين في منع النمو السريع لبعض الخلايا السرطانية ، تم الإبلاغ أيضًا عن أن المكمل الغذائي للجليسين يمنع نمو أنواع معينة من الأورام ، مثل أورام الكبد [29] وأورام الورم الميلانيني [30]. لذلك ، قد يكون التمثيل الغذائي غير المتجانس للجليسين في الخلايا السرطانية مسؤولاً عن آثاره المتناقضة.

Lysine هو EAA مهم بشكل خاص

تلعب قيود NEAA دورًا محدودًا في علاج السرطان نظرًا لوجود مسارات تخليق جديدة ، مثل السيرين [7]. لذلك ، تم تركيز EAAs ورسمها بمقياس لوغاريتمي حتى نتمكن من الحصول على رؤية قريبة لملفات تخصيب EAA (الشكل 2 ب). ليسين جدير بالملاحظة بشكل خاص (الشكل 2 ب). تم تحليل تركيبات AA (ممثلة بالنسب المئوية) لـ 14 نباتًا وتسعة حيوانات ، وتم رسم متوسطات AA والانحرافات المعيارية (SD) لهذه البروتينات ومقارنتها مع وفرة AA البشرية (ممثلة بعرض الفقاعات في الشكل 2 ج ، الجدول التكميلي 2 و 3). كانت الوفرة النسبية لـ AAs في النباتات أو الحيوانات أو الإنسان متطابقة تقريبًا مع اختلافات طفيفة ، وتم تصنيف اللايسين في المستوى الأوسط العلوي من AAs (الشكل 2 ج).

قد تكون هذه البروتينات الغنية بـ EAAs معرضة بشكل خاص لقيود EAA ، لذلك تم تطبيق الحد الأعلى 3 سيغما (الوسيط + 3x SD) لفرز البروتينات الغنية الاستثنائية EAA (ERPs). تراوحت أعداد تخطيط موارد المؤسسات من 604 إلى 1298 لكل من EAA الفردي (الجدول الإضافي 4). كانت النسب المئوية المتوسطة (في المتوسط ​​± SD) لليسين والفالين والليوسين في البروتين البشري 5.26٪ ± 3.27 و 5.88٪ ± 2.50 و 9.9٪ ± 3.71٪ على التوالي (الشكل 2 أ). في المقارنة ، النسب المئوية المتوسطة (في المتوسط ​​± SD) لتخطيط موارد المؤسسات ليسين (ن = 918) فالين (ن = 595) و ليسين تخطيط موارد المؤسسات (ن = 604) كانت 16.99٪ ± 3.65 ، 14.89٪ ± 2.62 و 23.28٪ ± 4.5٪ على التوالي (الشكل 2 ب). ومن المثير للاهتمام ، أنه على الرغم من احتلال وفرة اللايسين في البروتين البشري المرتبة الثالثة بعد الليوسين والفالين (الشكل 2 أ و ج) ، احتلت وفرة الليسين ERPs في المرتبة الثانية بعد الليوسين (الشكل 2 ب). كانت أدنى نسبة مئوية متوسطة من تخطيط موارد المؤسسات هي tryptophan ERPs (6.05٪ ± 1.86٪ ، ن = 1298) (الشكل 2 ب).

كما تم اختيار أنظمة تخطيط موارد المؤسسات لتحليل الإثراء الوظيفي باستخدام خادم الويب g: Profiler [31]. لدهشتنا ، لم يتم استيفاء أي مصطلح في علم الوجود الجيني - الوظيفة الجزيئية (GO-MF) الحد الأدنى (ص & lt 0.001) لليوسين ، في حين أظهر lysine ERPs عددًا من مصطلحات GO-MF المخصبة بما في ذلك ربط DNA / RNA / الكروماتين ، والمكون الهيكلي للريبوسوم ، والربط النووي وما إلى ذلك (الشكل 2 د). معًا ، اقترح هؤلاء أن اللايسين و ERPs مهمان جدًا لوظائف الخلية ، وأن نمو الخلايا قد يكون معرضًا بشكل خاص لتقييد اللايسين. في الواقع ، يمكن أن يؤدي الحرمان من اللايسين إلى منع تكاثر الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص البروتين p53 أو p53 [7].

الأهم من ذلك ، كواشيوركور هو مرض سوء تغذية بروتيني حاد يصيب الأطفال مرتبط بنقص ليسين في النظام الغذائي العادي للذرة [32]. تحتوي الذرة العادية على بروتين أكثر من الأرز ولكنها تحتوي على مستويات منخفضة من اثنين من الأحماض الأمينية الأساسية - ليسين وتريبتوفان ، مما يؤدي إلى اختلال توازن الأحماض الأمينية وسوء التغذية [32 ، 33]. في الوقت الحاضر ، يتم تقوية الذرة باعتبارها واحدة من المواد الغذائية اليومية ، ويتم تسميتها باسم ذرة بروتينية عالية الجودة (QPM). يحتوي QPM على ملف مبهمة -2 الجين. ال مبهمة -2 يقوم الجين بترميز منشط نسخي بحيث يعبر QPM عن المزيد من البروتينات الغنية باللايسين والتربتوفان [33]. في تقرير ويليامز حول كواشيوركور الذي نُشر لأول مرة في عام 1933 وأعيد نشره في عام 1983 ، تم وصف خمس حالات بالتفصيل ، كل الحالات لديها تاريخ من عدم الرضاعة الطبيعية ، وتم تغذيتها فقط بالطعام المحضر من الذرة العادية (تستخدم الكسافا أيضًا في هذه الحالة). 5) استغرق الأمر من 4 إلى 12 شهرًا لتطور مرض كواشيوركور لدى هؤلاء الأطفال [32]. وفقًا لوفرة الليسين والتربتوفان كما هو موضح في الشكل 2 ، قد يكون نقص اللايسين هو السبب الرئيسي لكوشيوركور نظرًا لأن متوسط ​​النسبة المئوية للتربتوفان في البروتينات كان 1.17٪ ± 1.3٪ (الوسيط ± SD) وأقل بكثير من وفرة AAs أخرى (الشكل 2).

إلى جانب الوظائف المهمة لـ lysine ERPs وتأثيرات وقف النمو للحرمان من اللايسين التي تمت مناقشتها أعلاه ، فإن اللايسين هو أيضًا AA متعدد الاستخدامات تم تعديله بواسطة تعديلات مختلفة بما في ذلك الميثيل ، الأسيتيل ، الفسفرة ، malonylation ، ا-الكلسلين ، السومول ، الانتشار و اللاكتول ، خاصة تلك البقايا اللايسينية في الهستونات [34،35،36]. هذه التعديلات اللاحقة للترجمة لليسين وتخطيط موارد المؤسسات الخاصة به تنظم هياكل ووظائف الإنزيمات لتوسيع البروتين الوظيفي [36] ، وتمثل الحديث المتبادل بين التمثيل الغذائي و epignome [37] ، وكذلك ربط إشارات الخلية وإعادة التكوين الأيضي بتكاثر الخلايا وتمايزها [38]. وبالتالي ، فإن كل هذه العناصر تدعم أن اللايسين هو عنصر مهم في EAA ، وتلعب أنظمة تخطيط موارد المؤسسات وتعديلاتها أدوارًا لا غنى عنها في التوازن والانتشار والتمايز والأمراض بما في ذلك سوء التغذية والسرطان. ومع ذلك ، فإن الأبحاث أو البيانات السريرية حول تقييد اللايسين على التدخل السرطاني محدودة للغاية حتى الآن ، وتستحق المزيد من الجهود الأنيقة.

التربتوفان هو EAA الأقل استخدامًا والمتاح

التربتوفان هو AA مثير للاهتمام وفريد ​​من نوعه ، وهو الأقل استخدامًا (الشكل 2 أ) وأيضًا أقل حمض AA متاحًا من الأطعمة الحيوانية أو النباتية (الشكل 2 ج). باعتباره EAA ، لا يمكن تصنيع التربتوفان في الجسم الحي ، ويجب الحصول عليه من الأطعمة. أعطت هذه الخاصية الخاصة للتربتوفان أدوارًا إضافية تتجاوز كونها ضرورة في تخليق البروتين. على سبيل المثال ، يمكن أن يحفز الجهاز المناعي تحلل التربتوفان لمنع نمو بعض الخلايا السرطانية [39] عبر إنترفيرون جاما (IFN-) الذي ينظم نشاط تقويض التربتوفان من الإندوليمين 2،3 ديوكسيجيناز (IDO) [40]. وفي الوقت نفسه ، يمكن للخلايا السرطانية استخدام نفس الآلية لإعاقة الاستجابة المناعية والتخلص منها في TME [41 ، 42]. وبالتالي ، أظهرت التجارب السريرية لمثبطات IDO وجود قيود وتأثيرات غير مستهدفة بسبب استقلاب التربتوفان متعدد الأوجه [43].

قد يكون استقلاب التربتوفان هو الأكثر تعقيدًا بين AAs ، وكان له دور في تنظيم المناعة ، وظيفة الخلايا العصبية والتوازن المعوي [44]. غالبية (

95 ٪) من التربتوفان الممتص تحلل عبر مسار كينورينين ، حيث كانت IDOs و tryptophan-2،3-dioxygenase (TDO) هي الإنزيمات الرئيسية التي تحد من المعدل. إلى جانب استخدام تخليق البروتين ، تم تقويض جزء صغير من التربتوفان بواسطة هيدروكسيلاز التربتوفان (TPH) لإنتاج السيروتونين (5-هيدروكسي تريبتوفان ، 5-HT) والميلاتونين. تم استخدام التربتوفان ومستقلباته وتقويضها من قبل أعضاء وخلايا مختلفة لتوليد المزيد من المستقلبات النشطة بيولوجيًا ، بما في ذلك حمض كينورينيك العصبي عن طريق الخلايا النجمية ، وحمض الكينولين السام للأعصاب بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة ، والتريبتامين المُعدِّل العصبي ، والمستقلبات المثبطة للمناعة (مثل 3-هيدروكسي كينورينين ، وحمض 3-هيدروكسي. حمض الزانثورينيك) [42 ، 44]. أظهر هدم التربتوفان الناجم عن IFN-في الخلايا السرطانية والضامة أن هدم التربتوفان يختلف في كينورينين وحمض أنثرانيليك و 3-هيدروكسيانثرانيليك حمض [40].

تم تقويض التربتوفان بشكل أساسي بواسطة TDO في الكبد ، ثم تم أكسدة إلى acetoacetyl-CoA واستخدم لتخليق نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD +) [44]. وهكذا ، أظهرت فئران خروج المغلوب من TDO مستويات متزايدة من التربتوفان في البلازما و 5-HT في الحصين والدماغ المتوسط ​​، وبالتالي أظهرت تعديل مزيل القلق وتكوين الخلايا العصبية لدى البالغين [45] ، والذي كان متسقًا مع الأدلة المتراكمة حول دور 5-HT في تكوين الخلايا العصبية. ومضادات الاكتئاب مؤخرًا بشكل مكثف من قبلنا [46 ، 47]. كان معروفًا جيدًا أيضًا منذ عقود أن 5-HT كان متورطًا في تناول الطعام والمزاج [48] ، وركزت الأبحاث الحديثة على التعديل الوظيفي لـ 5-HT.6 بما في ذلك منبهات ومناهضات [49 ، 50]. كل من ناهضات ومناهضات 5-HT6 مستقبلات يمكن أن تقلل من تناول الطعام [49 ، 50] ، مما يشير إلى أن منحنى التنشيط 5-HT6 من المحتمل أن يكون المستقبل على شكل جرس وأن التركيز المناسب لـ 5-HT قد يزيد من تناول الطعام من خلال 5-HT6 مستقبل. باختصار ، لعب استقلاب التربتوفان وهدمه أدوارًا نشطة في الانتشار والمناعة وتكوين الخلايا العصبية والقلق والاكتئاب وتناول الطعام في ظل الظروف الفسيولوجية.

الميثيونين هو EAA قبل الأخير (الشكل 2 ب ، ج)

الميثيونين ضروري لبدء تخليق البروتين ، في حين أن N-formylmethionine-tRNA المتولد في دورة حمض الفوليك في الميتوكوندريا هو البادئ في تخليق بروتين الميتوكوندريا [51] (الشكل 3). يوفر SAM مجموعة الميثيل للتعديل الوراثي اللاجيني. تؤدي اقتران دورة الميثيونين مع استقلاب طاقة الميتوكوندريا إلى إنتاج SAM ، لذلك قد لا يشعر SAMTOR بالميثيونين فحسب ، بل أيضًا بمستويات الموارد والطاقة من الكربون الواحد. دورة الميثيونين ودورة الفولات هما وحدتان وظيفيتان متصلتان وتشاركان في عملية التمثيل الغذائي للكربون الواحد [16 ، 17 ، 52]. يعمل السيرين كمانح أحادي الكربون ويعمل رباعي هيدروفولات (THF) كمستقبل أحادي الكربون في دورة الفولات [17]. في تفاعل سينسيز الميثيونين (فيتامين ب12 كعامل مساعد أساسي) ، يتبرع ميثيل THF بمجموعة الميثيل عبر فيتامين ب12 إلى الهموسيستين لإنتاج الميثيونين و THF [53]. يمكن لعملية التمثيل الغذائي للكربون الواحد في الخلية السرطانية أن تحشد العديد من مصادر الكربون بما في ذلك الجلوكوز والسيرين والثريونين والجليسين والفورمات والهيستيدين والكولين [52]. تتطلب توليفات نيوكليوتيدات البيريميدين والبيورين مصادر الكربون والنيتروجين ، والتي تعتمد على استقلاب AA ودورة الفولات وفقًا لعملية التمثيل الغذائي للطاقة وأنشطة الميتوكوندريا [15]. في دورة الفولات ، يعتبر THF عاملاً أساسيًا لتخليق النوكليوتيدات وبقاء الخلايا السرطانية على قيد الحياة ، ويعمل Formyl-THF كاحتياطي كربون واحد [52]. من الواضح أن التمثيل الغذائي للكربون الواحد ضروري للعمليات الفسيولوجية المتعددة (الشكل 3) بما في ذلك التمثيل الغذائي للنيوكليوتيدات (خاصة تخليق البيورين) والجلوتاثيون (المركب من الغلوتامات والسيستين والجليسين) وتوليف NAPDH للدفاع عن مضادات الأكسدة [15 ، 52]. ونتيجة لذلك ، تم تغيير التمثيل الغذائي للكربون الواحد والتمثيل الغذائي للنيوكليوتيدات والمشاركة في تأثيرات قيود الجلايسين والسيرين والميثيونين [6 ، 7 ، 14]. ومن المثير للاهتمام ، أن المكملات الغذائية للحامض الهيستيدين أدت إلى تنظيم مسار تحلل الهيستيدين لاستنفاد THF ثم عززت حساسية الخلايا السرطانية للميثوتريكسات ، وهو مثبط لانزيم اختزال ثنائي هيدروفولات لتخليق THF [54].

رسم تخطيطي لأجهزة الاستشعار AA والإشارات في عملية التمثيل الغذائي. Sestrin-2 و LRS عبارة عن مستشعرات ليوسين خلوية تحتوي على أرجينين أيضًا مستشعران: مستشعر العصارة الخلوية - CASTOR1 ومستشعر الليزوزومات - يتم استشعار الميثيونين SLC38A9 بشكل غير مباشر بواسطة مستشعر SAM - ينقل SAMTOR Arf-1 إشارات الجلوتامين لتنشيط mTORC1. دورة الميثيونين ودورة الفولات هما وحدتان وظيفيتان متصلتان وتشاركان في عملية التمثيل الغذائي للكربون الواحد ، والتي تشارك في تخليق بروتين الميتوكوندريا ، والتمثيل الغذائي للنيوكليوتيدات ، وتوليفات الجلوتاثيون و NAPDH. يتم استشعار نقص AA بواسطة GCN2 من خلال الارتباط بـ tRNA غير المشحون. يقوم تنشيط GCN2 بقمع ترجمة معظم الرنا المرسال ولكنه يزيد بشكل انتقائي من ترجمة ATF4 / GCN4. ينظم IFN-نشاط تقويض التربتوفان لـ IDO ، بينما يمكن لـ TGF-تنشيط ARG1 في الضامة. يؤدي استنفاد التربتوفان أو الأرجينين إلى توقف التكاثر أو تحريض الحساسية أو موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية عن طريق تنشيط GCN2. يمكن لـ ATF4 تنظيم عملية التمثيل الغذائي لـ AA بما في ذلك التركيبات AA (بما في ذلك الأسباراجين والسيرين) ، والناقلات (مثل الجلوتامين) وأجهزة الاستشعار (sestron-2) لتكاثر الخلايا السرطانية. تمثل هذه الكلمات المميزة باللون الأحمر العمليات البيولوجية المنتظمة في الخلايا السرطانية. LRS: leucyl-tRNA synthetase SAM: S-adenosylmethionine TPH: tryptophan hydroxylase IDO: indoleamine 2،3-dioxygenase TDO: tryptophan-2،3-dioxygenase Arf-1: ADP ribosylation factor 1 IFN-γ: Interferon gamma: TGF تحويل عامل النمو بيتا

إشارات AA في عملية التمثيل الغذائي وما بعدها

هناك نوعان من كينازات استشعار الأحماض الأمينية: مركب mTOR 1 (mTORC1) والتحكم العام غير القابل للضغط 2 (GCN2). ظهرت النتائج البارزة لأجهزة الاستشعار والإشارات AA في السنوات الخمس الأخيرة (الشكل 3). بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد sestrin-2 على أنه مستشعر leucine المذكور أعلاه [18 ، 19] ، تمت مراجعة التقدم حول مستشعرات AA مؤخرًا كجزء من إشارات النمو والمغذيات بوساطة mTOR [20 ، 21 ، 55]. باختصار ، يحتوي الأرجينين على مستشعرين: مستشعر العصارة الخلوية هو مستشعر الأرجينين الخلوي لـ mTORC1 (CASTOR1) [56 ، 57] ، و SLC38A9 هو مستشعر الأرجينين الليزوزومي [58 ، 59]. يتم استشعار الميثيونين بشكل غير مباشر على أنه S-adenosylmethionine (SAM) ، والذي يتم استشعاره بواسطة مستشعر SAM المنبع من mTORC1 (SAMTOR) [60]. ينقل عامل ربط الريبوسيل ADP 1 (Arf-1) إشارات الجلوتامين إلى تنشيط mTORC1 ، والذي يكون مستقلاً عن Rag GTPases [61].

بالنظر إلى أهمية ليسين وتخطيط موارد المؤسسات الخاصة به ، قد يكون مستشعر ليسين قطعة مفقودة متبقية من بانوراما (الشكل 3). قد يعمل مركب الحمض النووي الريبي نقل الليسيل (lysyl-tRNA) (KRS) كواحد من مستشعرات اللايسين المحتملة ، نظرًا لأن KRS لها أدوار غير قانونية كجزيء إشارة مفرز أو نواة قابل للترجمة في الاستجابة المناعية [62 ، 63]. ومن المثير للاهتمام ، أن مركب leucyl-tRNA synthetase (LRS) قد تم عرضه على أنه مستشعر ليسين داخل الخلايا [64 ، 65]. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن الأنشطة غير القانونية لمركبات aminoacyl-tRNA من أجل تخليق methionyl-tRNA المحفز للتكوين الحيوي للـ rRNA [66] وتخليق الجلوتامينيل- tRNA الذي يحجب موت الخلايا المبرمج [67] و tyrosyl-tRNA synthetase [68] و tryptophanyl-tRNA [69] ] تتصرف مثل السيتوكينات.

كما ذكرنا للتو ، هناك نوعان من كينازات استشعار الأحماض الأمينية: mTORC1 و GCN2. يتم إدراك مدى توفر AAs من خلال أجهزة الاستشعار الخاصة بهم لتنشيط إشارات mTORC1. حيث إن GCN2 يستشعر نقص AA من خلال الارتباط بـ tRNA غير المشحون (الشكل 3). يبقى GCN2 فسفرته في ظل ظروف طبيعية وينزع الفسفرة تحت التجويع AA مع تقارب أعلى للـ tRNA [71].وبالتالي ، فإن تنشيط GCN2 بواسطة الحمض الريبي النووي النقال غير المشحون يمنع ترجمة معظم الرنا المرسال عبر فسفرة عامل بدء حقيقيات النوى 2 ألفا (eIF2α) ولكنه يزيد بشكل انتقائي من ترجمة عامل النسخ المنشط 4 (ATF4 ، الخميرة المتعامدة GCN4) [72 ، 73]. يمكن لـ ATF4 ، وهو منظم رئيسي نسخي لعملية التمثيل الغذائي في AA واستجابات الإجهاد (الشكل 3) ، تنظيم عملية التمثيل الغذائي لـ AA بما في ذلك تركيبات AA (بما في ذلك الأسباراجين والسيرين) ، والناقلات (مثل الجلوتامين) وأجهزة الاستشعار لتكاثر الخلايا السرطانية من خلال التعاون مع KDM4C- توسط إزالة الميثيل H3K9 والمعاملات بوساطة ATF4 [74 ، 75]. تحت الحرمان من AA ، يحفز GCN2 التعبير عن sestrin-2 عبر ATF4 للحفاظ على تثبيط إشارات mTOR [74].

تمت إعادة برمجة عمليات الأيض الابتنائية والتقويضية للخلايا السرطانية للحفاظ على تكاثرها وبقائها على قيد الحياة. لذلك ، كان من الممكن أن تكتسب الخلايا السرطانية قدرة فائقة على امتصاص أو استخدام بعض AAs مقارنة بقدرة الخلايا الطبيعية عبر مسارات إشارات متعددة ، مثل محور GCN2-ATF4 [72،73،74،75] ، أو عن طريق تقليل AA هدم ، مثل BCAA [76]. وبالتالي ، يجب أن تدرك أن تقييد هذه AAs قد يزعج الخلايا الطبيعية أكثر من الخلايا السرطانية ، ويؤدي إلى آثار جانبية ، مثل تطبيق مضاد الجلوتامين DON (6-diazo-5-oxo-l-norleucine) [11 ، 12]. من ناحية أخرى ، تكون TME معزولة نسبيًا ، لذلك قد يكون للخلايا الطبيعية ، وخاصة الخلايا المناعية ، الأولوية في الحصول على AAs المقيدة والمحدودة من مجرى الدم ، مثل اللايسين.

التمثيل الغذائي AA في التهرب المناعي والاستجابة

كما هو مذكور في قسم التربتوفان ، تم استخدام الحرمان من أدنى مستوى متاح من EAA - التربتوفان (الشكل 2) إما عن طريق الجهاز المناعي للدفاع أو بواسطة الخلايا السرطانية للهروب المناعي في TME. بالإضافة إلى IFN-الذي ينظم نشاط تقويض التربتوفان لـ IDO [40] ، فإن تحويل عامل النمو بيتا (TGF-β) قلل سينثاز أكسيد النيتريك (NOS) وحفز نشاط أرجيناز 1 (ARG1) في البلاعم [77]. الهدم غير الطبيعي للتربتوفان والأرجينين هو سمة مميزة لـ TME [42]. أدى استنفاد التربتوفان [78] أو الأرجينين [79 ، 80] إلى توقف تكاثر الخلايا التائية أو تحريض الحساسية أو موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية عن طريق تنشيط GCN2 [79 ، 81]. تم ربط هدم الأرجينين والتربتوفان وظيفيًا في الخلايا البلعمية التي تستعد لـ IFN-. يقلل هدم الأرجينين من استهلاك التربتوفان من خلال أكسيد النيتريك الذي يولده NOS مما يثبط نشاط IDO في الخلايا وحيدة النواة أو الضامة المشتقة من وحيدات [82]. الخلايا السرطانية مع التعبير عن IDO تقوم بتجنيد وتنشيط الخلايا المثبطة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) في TME لقمع المناعة [83]. استنفد MDSCs مع نشاط ARG1 المرتفع الأرجينين وضعف تكاثر الخلايا التائية وإنتاج السيتوكين الذي يمثل تهربًا من الورم [80].

ومن المثير للاهتمام ، أن زيادة تركيز التربتوفان خارج الخلية أدى إلى تحريض خطي لتقويض التربتوفان بواسطة الضامة ، ولكنه قلل بشكل كبير من هدم التربتوفان في معظم الخلايا السرطانية [40]. في حين أن التربتوفان خارج الخلية لم يؤثر على عملية التمثيل الغذائي للأرومات الليفية الجلدية ، والتي كانت متسقة مع مستوى التربتوفان باعتباره أقل أنواع AA استخدامًا (الشكل 2). من بين المستقلبات المثبطة للمناعة للتربتوفان المذكورة في قسم التربتوفان ، يمكن لحمض الزانثورينك أن يثبط اختزال سيبيبترين لمنع تخليق رباعي هيدروبيوبتيرين (BH4) ، وهو عامل مساعد أساسي لهيدروكسيلازات الأحماض الأمينية العطرية و NOS ، وهو مطلوب أيضًا لتكاثر الخلايا التائية [84) ]. في الختام ، قد تشير هذه النتائج معًا إلى أن المكملات الغذائية من التربتوفان والأرجينين مع BH4 لديها القدرة على تعزيز المناعة المضادة للسرطان.

على وجه الخصوص ، إلى جانب تحريض تدهور التربتوفان لتثبيط نمو الخلايا ، يثبط IFN-نمو الخلايا السرطانية على نطاق واسع عن طريق استنفاد NAD + عن طريق تنشيط بولي (ADP-ribose) عضو عائلة بوليميريز 1 (PARP1) ، والذي كان يُعرف أيضًا باسم الأدينوزين ثنائي فسفات الريبوسيل ترانسفيراز (ADPRT) [39]. يبدو أن كل من الآليات المثبطة التي يسببها IFN-حساسة لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وتتناسب عكسيًا مع تركيزات الجلوتاثيون [39]. قد تشير هذه إلى أن القيود الغذائية على السيرين أو الجلايسين أو السيستين أو الجلوتامات قد تعزز التأثير المثبط لـ IFN-من خلال تقليل الجلوتاثيون داخل الخلايا ، والذي كان يتطابق مع معالجة ROS يمكن أن يعدل استجابات الأورام لـ ROS وبقاء الخلايا السرطانية تحت السيرين. و / أو المجاعات الجلايسين [7 ، 9]. علاوة على ذلك ، فإن المكمل الغذائي للتربتوفان قد يعزز تكاثر الخلايا المناعية ولكن لا يؤثر كثيرًا على التأثير المثبط لـ IFN-خاصة عبر استنفاد NAD + في الخلايا السرطانية.

الاستراتيجيات الغذائية لعلاج السرطان

من وجهة نظر إنفاق الطاقة والتمثيل الغذائي لنمو الخلايا ، قد يكون تقييد AA تدخلاً أيضيًا فعالًا للسرطان نظرًا لأن إنفاق الطاقة (ATP) لعملية التمثيل الغذائي AA يصل إلى

58٪ لتخليق البروتين والنيوكليوتيدات (الشكل 1). على الرغم من أن الليوسين هو AA الأكثر استخدامًا في الإنسان والنباتات والحيوانات (الشكل 2) ، فمن المحتمل أن يكون اللايسين وليس الليوسين هو AA الذي يحرم تكاثر الخلايا هو الأكثر حساسية. على مستوى الخلايا والأمراض ، تم إثبات حجم قيمة اللايسين من خلال تقييد اللايسين الذي أدى تمامًا إلى منع تكاثر الخلايا السرطانية [7] ، كما تسبب نقص اللايسين في الإصابة بسوء تغذية الأطفال البشري - كواشيوركور [32]. يمثل تطور الورم بقاء الخلايا السرطانية ونموها من المعركة مع الخلايا الطبيعية والجهاز المناعي في TME. من الممكن كسب الوقت لترجيح كفة المعركة لصالح الاستجابات المناعية المضادة للسرطان من خلال التدخل الأيضي الفعال لمنع تكاثر الخلايا السرطانية. بالنسبة لتقييد اللايسين ، قد يكون من الآمن تطبيقه بشكل متقطع لأيام أو أسابيع ، حتى شهر أو شهرين منذ أن استغرق تطور مرض كواشيوركور 4-12 شهرًا. وبالتالي ، قد يكون لتقييد اللايسين الغذائي المتقطع قيمة وإمكانية كإستراتيجية غذائية متاحة عمليًا لعلاج السرطان.

تركيبات AA في الأطعمة

من منظور عملي ، يعد التدخل الغذائي القيم باستخدام الأطعمة اليومية مناسبًا جدًا للوقاية من السرطان أو علاجه. لذلك ، تم جمع تركيبات AA للأطعمة من موقع منظمة الأغذية والزراعة (الفاو) التابعة للأمم المتحدة ، بما في ذلك "محتوى الأحماض الأمينية في الأطعمة والبيانات البيولوجية عن البروتينات" [85] و "تكوين الأحماض الأمينية للأعلاف المتاحة في الفلبين "من" الجدول 46 في أطلس موارد علف الاستزراع المائي والأسمدة في الفلبين "[86]. معلومات منظمة الأغذية والزراعة (الجدول التكميلي 5) بما في ذلك

تم دمج 300 نوع من الأطعمة وتلخيصها وتمثيلها كخريطة حرارة لتصور ومقارنة وفرة AA في 11 مصطلحًا غذائيًا لمنظمة الأغذية والزراعة (الشكل 4 أ) ، حيث يمثل اللون الأخضر وفرة منخفضة من AAs بينما يمثل اللون الأحمر إثراء AAs. أظهرت خريطة الحرارة AA بشكل لا لبس فيه أن بعض مصطلحات منظمة الأغذية والزراعة تحتوي جميعها تقريبًا على مستوى منخفض من البروتين ، بما في ذلك جذور النشا والدرنات والخضروات أو الفاكهة (الشكل 4 أ و ب).

وفرة AA لـ 11 مصطلحًا من مصطلحات منظمة الأغذية والزراعة وبعض الأطعمة الشائعة لاستراتيجيات تقييد AA. يتم تمثيل AAs برموز أحادية الحرف كما في الشكل 2. أ. الخريطة الحرارية لـ

300 نوع من الأطعمة في 11 مصطلحًا لمنظمة الأغذية والزراعة. يمثل اللون الأخضر وفرة منخفضة من AAs بينما يمثل اللون الأحمر إثراء AAs. توضح خريطة AA الحرارية أن بعض مصطلحات منظمة الأغذية والزراعة تحتوي جميعها تقريبًا على مستوى منخفض من البروتين ، بما في ذلك جذور النشا والدرنات والخضروات أو الفاكهة. ب. الأطعمة الشائعة المختارة وفقًا لمصطلحات منظمة الأغذية والزراعة منخفضة البروتين. يتم تسريح هذه الأطعمة (ليست قائمة كاملة) منخفضة البروتين ويوصى بها كعينات لاستراتيجيات تقييد AA. QPM (الذرة مبهمة -2) ليست توصية لتقييد AA ، ولكنها تستخدم كمرجع لوفرة AA. تعتبر الذرة العادية المستخدمة كأعلاف من الفلبين والصين والولايات المتحدة الأمريكية منخفضة في اللايسين والتي تبلغ وفرتها حوالي سدس القيمة في QPM ، وتبلغ وفرة التربتوفان في الذرة العادية حوالي نصف القيمة في QPM. تعتبر جذور النشا والدرنات والخضروات والفاكهة المدرجة مناسبة تمامًا لاستراتيجيات تقييد AA ، وخاصة الفطر مثل التغذية المناعية

عملية تقييد AA الغذائية

بسبب نقص الليسين والتربتوفان ، تستخدم الذرة العادية في الوقت الحاضر كأعلاف ، كما هو الحال في الفلبين. في الشكل 4 ب ، QPM (الذرة مبهمة -2) كمرجع لوفرة AA (الشكل 4 ب). الذرة الطبيعية من الفلبين والصين والولايات المتحدة الأمريكية كلها منخفضة في اللايسين والتي تبلغ وفرتها حوالي سدس القيمة في QPM (الشكل 4 ب) ، وتبلغ وفرة التربتوفان في الذرة العادية حوالي نصف القيمة في QPM. بالنظر إلى التطبيق المحتمل لتقييد اللايسين المتقطع في الوقاية من السرطان أو علاجه ، قد يكون للذرة الطبيعية قيمة طبية كغذاء أساسي متقطع لأيام أو أسابيع لتقييد اللايسين وفي الوقت نفسه تجنب سوء التغذية بالبروتين. بالإضافة إلى ذلك ، تم اختيار بعض الأطعمة النشوية والخضروات والفاكهة الشائعة وفقًا لشروط منظمة الأغذية والزراعة هذه والتوصية بها في الشكل 4 ب ، والتي يمكن أن تكون بمثابة أغذية تكميلية لتلبية الاحتياجات اليومية من المغذيات الدقيقة ونظام غذائي غني ومتنوع.

إلى جانب التقييد الغذائي المتقطع لليسين مع الذرة العادية ، فإن تقييد AA المتقطع في الكرة الأرضية ممكن عمليًا ومفيد من خلال الصيام المتقطع الموثق جيدًا [87،88،89،90] ، أو استخدام تلك الأطعمة الشائعة في الشكل 4 ب باستثناء الحبوب والحبوب منتجات بحذر شديد لسوء التغذية بالبروتين. كما تم تلخيصه أعلاه ، فإن قيود AA المختلفة لها تأثيرات مختلفة على الخلايا السرطانية بما في ذلك تثبيط الانتشار ، قمع ورم خبيث (مثل تقييد الأسباراجين) [13] ، الحساسية لأدوية العلاج الكيميائي والهروب المناعي. من ناحية أخرى ، فإن مكملات AA المختلفة لها أيضًا تأثيرات مفيدة على رعاية مرضى السرطان ، مثل الجلايسين المكمل لتثبيط بعض الخلايا السرطانية (بما في ذلك الورم الميلاني وأورام الكبد) والمكملات الغذائية من الهيستيدين لزيادة الحساسية للميثوتريكسات. المكملات الغذائية من التربتوفان والأرجينين مع BH4 قد تعزز المناعة ضد السرطان.

دنف السرطان

قُدر أن دنف السرطان ، وهو متلازمة التمثيل الغذائي المعقدة ، هو السبب

20٪ من وفيات مرضى السرطان خاصة عند فقدان الوزن بنسبة 30٪ [91]. كان من المقدر أن

50-86٪ من مرضى السرطان سيعانون في النهاية من متلازمة دنف مع فقدان الشهية [92]. كانت مستويات AAs منخفضة في دنف السرطان [93 ، 94]. لا يزال العلاج القياسي للمرضى المصابين بالدنف السرطاني بعيد المنال [95] ، وأظهرت التدخلات التغذوية التي تفتقر إلى المعايير القياسية نتائج إكلينيكية مفيدة غير متجانسة ومحدودة ولكن بعض التحسينات في نوعية الحياة [96]. بتخمين جريء ، من المحتمل أن يكون دنف السرطان نوعًا شديدًا من قيود AA العالمية التي عانى منها لفترة طويلة ، والتي قد تكون استراتيجية نهائية يستخدمها الكائن الحي للمرضى لمحاربة السرطان. استنادًا إلى تلخيص إشارات AA والتمثيل الغذائي ، قد تكون المكملات الغذائية للأرجينين والميثيونين والليسين مهمة بشكل خاص وضرورية لتحفيز تخليق البروتين عن طريق تنشيط إشارات mTOR لدنف السرطان. يحتاج مكمل أو تقييد الليوسين إلى مداولات متأنية لأن هذا الليوسين يعمل كإشارة مثبطة رئيسية لتناول الطعام ، ويلعب دورًا لا غنى عنه في تنشيط إشارات mTOR ، وهو أكثر AA إثراءً في البروتينات المتدهورة والمعاد تدويرها. قد تكون الكمية المناسبة من مكمل التربتوفان الغذائي مفيدًا في تحسين فقدان الشهية لدى مرضى دنف السرطان منذ دور مستقلبات التربتوفان في تناول الطعام والمزاج.

هناك ما لا يقل عن خمسة أنواع من الحميات الغذائية الشائعة بين مرضى السرطان ، بما في ذلك الحميات القلوية ، والعصر الحجري القديم ، والكيتون ، والنباتي ، والماكروبيوتيك [97]. كما زيك وآخرون آل. باختصار ، افتقرت هذه النظم الغذائية إلى أسباب علمية قوية ، أو أدلة مقنعة على الآثار المفيدة على السرطان [97]. مرضى السرطان الذين اتبعوا هذه الأنظمة الغذائية لفترة طويلة سيعانون من نقص في المغذيات المختلفة [97] ، مثل فيتامين د وفيتامين ب12، ضروري لاستتباب الكالسيوم والحفاظ على التمثيل الغذائي للكربون الواحد على التوالي. إحدى المزايا الشائعة لهذه الأنظمة الغذائية هي أنها شددت جميعها على تناول الخضروات ، وهو ما يفي بالنقابات الغذائية الشاملة للصندوق العالمي لأبحاث السرطان / المعهد الأمريكي لأبحاث السرطان (WCRF / AICR) [98]. في توصيات WCRF / AICR [98] ، يُنصح "بتناول نظام غذائي غني بالحبوب الكاملة والخضروات والفواكه والفاصوليا" ، و "الحد من استهلاك اللحوم الحمراء والمعالجة" وما إلى ذلك. بشكل عام ، تتوافق الاستراتيجيات الغذائية الخاصة بتقييد اللايسين المتقطع أو تقييد AA المتقطع (مثل الصيام المتقطع) إلى حد كبير مع هذه القواعد مع مزيد من الاهتمام لسوء التغذية بالبروتين. ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح حتى الآن مدى فائدة الخضار في مكافحة السرطان التي يمكن أن تساهم بها وفرة البروتين المنخفضة (الشكل 4 ب).

التغذية المناعية

ينطبق القول المأثور "أفضل دفاع هو الهجوم الجيد" هنا أيضًا: تعزيز جهاز المناعة يعتبر جريمة جيدة بينما وقف انتشار السرطان مع تقييد AA يعتبر دفاعيًا نسبيًا. سيؤدي ذلك إلى زيادة حجم المعركة للتغلب على الخلايا السرطانية إذا أمكن تعزيز جهاز المناعة في وقت واحد مع التدخلات الأيضية الفعالة.

تم فحص التغذية المناعية لعقود من الزمن ، بما في ذلك الأرجينين والجلوتامين والسيستين والأحماض الدهنية n-3 والفيتامينات النيوكليوتيدية والعناصر النزرة [99]. ومع ذلك ، وفقًا لأحدث مراجعة منهجية وتحليل تلوي [100] ، لم تقلل التغذية المناعية وحدها من جميع أسباب الوفيات لمرضى السرطان على الرغم من أنها تقلل من مضاعفات العدوى بعد الجراحة. في عام 1998 ، حدس فاندرهوف التأثيرات المناعية للكربوهيدرات ، والتي لم تحظ باهتمام يذكر وقليل من الكتابات في ذلك الوقت [101]. وأشار فاندرهوف إلى أن "معظم التأثيرات غير المتعلقة بالطاقة للكربوهيدرات يمكن أن تكون مرتبطة بإنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFA)". مثير للاهتمام ، على عكس تثبيط التمثيل الغذائي الذي يستخدمه الجلوتامين في الخلايا السرطانية ، يمكن للخلايا التائية المنشطة أن تتكيف مع حصار الجلوتامين من خلال زيادة استقلاب الأسيتات للحفاظ على الطاقة (خاصة ATP) واستتباب NADPH [12]. اقترحت قدرة الخلايا التائية على التكيف أن SCFAs (بما في ذلك الأسيتات والبروبيونات والزبدة) يمكن استخدامها للحفاظ على التمثيل الغذائي للخلايا المناعية في ظل تقييد AA ، كما قدمت أيضًا تفسيرًا لتأثيرات تعديل المناعة للكربوهيدرات ، وخاصة السكريات قليلة السكاريد والألياف الغذائية [101 ، 102]. تحتوي معظم الحبوب (بما في ذلك القمح والجاودار والشعير) على ألياف غير قابلة للذوبان ، بينما يحتوي الشوفان بشكل أساسي على ألياف قابلة للذوبان على شكل β-glucan [101]. يمكن أن تؤدي هذه الألياف القابلة للذوبان أو غير القابلة للذوبان إلى إنتاج مرتفع من SCFAs (أسيتات

60٪) في الأعور والقولون القريب [102]. β-glucans ، وهي مجموعة من السكريات الغنية أيضًا بجدار الخلية من البكتيريا والفطريات مثل الفطر ، لها تأثيرات مناعية قوية في مكافحة السرطان [103،104،105]. يمكن أيضًا أن يكون الفطر الغني بالبيتا جلوكان بمثابة مصدر للألياف الغذائية [106] ولتقييد حمض AA (الشكل 4 ب).

يستخدم الفطر في الطب الصيني التقليدي (TCM) لعدة قرون. في الوقت الحاضر ، تم استخدام مقتطفات من أنواع مختلفة من الفطر لعلاج السرطان ، بما في ذلك Lentinan من فطر شيتاكي لسرطان المعدة ، و Polysaccharide Krestin من Trametes المبرقشة للثدي والجهاز الهضمي وسرطان الرئة [105 ، 107]. الأهم من ذلك ، أظهر الطب الصيني التقليدي تأثيرات مناعية في الوقاية والعلاج من المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (سارس) باستخدام الوصفات العشبية على أساس نظرية (دراسة حول الأمراض الحموية الخارجية والأمراض المتنوعة) لـ Zhongjing Zhang ، والد TCM [108 ، 109]. قد يكون لوصفات الطب الصيني التقليدي لعام 2003 لمرض السارس والفيروس التاجي 2019 (COVID-19) تأثيرات علاجية على دنف السرطان لأن تلك الوصفات العشبية التي تم التحقق من صحتها للطب الصيني التقليدي أثناء تفشي السارس و COVID-19 قد تعزز بشكل فعال جهاز المناعة مع حالة طبيعية من AA. تقييد. إذا لزم الأمر ، استكمل التربتوفان والأرجينين و BH4 بالعلاجات المناعية لتعزيز تكاثر الخلايا التائية ووظيفتها.

ملخص

الآن ، يمكننا الإجابة بشكل منهجي على الأسئلة الأربعة التي أثيرت في البداية. أولاً ، يمكن أن تكون قيود AA تدخلاً استقلابيًا شائعًا وفعالًا للسرطان نظرًا لأن عمليات التمثيل الغذائي AA يمكن أن تستخدم ما يصل إلى 58٪ من إجمالي ATP لتخليق البروتين وتخليق RNA / DNA (الشكل 1 ب). ثانيًا ، الليوسين هو AA الأكثر استخدامًا في صفوف سيرين البروتين البشري ، أما التربتوفان الثاني فهو الأقل استخدامًا والمتوفر في EAA. ثالثًا ، يعتبر اللايسين عنصرًا مهمًا بشكل خاص من EAA كما تمت مناقشته أعلاه ، والذي قد يكون أكثر عرضة وحساسية لتقييد تكاثر الخلايا السرطانية. رابعًا ، يوصى بأن تكون الإستراتيجية الغذائية الأكثر عملية للتدخل السرطاني هي استخدام الذرة العادية كغذاء أساسي متقطع لأيام أو أسابيع أو حتى أشهر لتقييد اللايسين ، والأطعمة النشوية والخضروات والفاكهة التي تقدم كأطعمة تكميلية لتلبية الاحتياجات اليومية من المغذيات الدقيقة واتباع نظام غذائي غني ومتنوع.

ركز هذا الاسترجاع والمنظور على قيود AA في تدخلات السرطان. وبالتالي ، كان هناك القليل من المعلومات عن العديد من اتفاقيات الشراكة الأخرى المتاحة لتضمينها وتلخيصها هنا. من ناحية أخرى ، تمت مناقشة بعض مكملات AA ، مثل الجلايسين [29 ، 30] والهيستيدين [54]. يمكن لمكمل الجلايسين أن يمنع نمو أورام الكبد [29] وأورام الميلانوما [30]. عزز مكمل الهيستيدين مسار تحلل الهيستيدين ثم عزز حساسية الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي بالميثوتريكسات [54]. تم ذكر الأرجينين والجلوتامين والسيستين كغذاء مناعي [99]. مكمل الأرجينين الذي يؤثر على الغدة الصعترية (أحد الأعضاء اللمفاوية الأولية) ، يمكن أن يزيد بشكل كبير من وزن الغدة الصعترية (

22٪) ومحتوى الخلايا الليمفاوية الصعترية (

45٪) [110] ، والتي كانت متوافقة مع دورها كجزيء إشارات مهم للنمو والتغذية المناعية. كان التريبتوفان هو EAA الأقل استخدامًا والمتاحًا ، وكان فريدًا جدًا بحيث استخدم كل من الخلايا السرطانية والخلايا المناعية هدمه لمنع نمو المعارضين. وبالتالي ، تمت التوصية بمكملات التربتوفان والأرجينين لتعزيز تكاثر الخلايا التائية ووظيفتها.

بالنسبة لقيود AA في التدخلات السرطانية ، تمت مناقشة النتائج البحثية المتراكمة لقيود AA ، بما في ذلك تقييد الجلايسين [6] ، تجويع السيرين [7،8،9] ، الحرمان من الليوسين [10] ، حصار الجلوتامين [11 ، 12] ، الأسباراجين [13] والميثيونين [14]. لعبت قيود NEAA دورًا محدودًا في علاج السرطان نظرًا لوجود مسارات تخليق جديدة ، مثل الجلايسين [6] والسيرين [7]. كان تقييد الجلايسين فعالاً فقط للتكاثر السريع للخلايا السرطانية ، في حين أن تجويع السيرين كان ملائمًا فقط لعلاج الأورام التي تعاني من نقص p53 [6 ، 7]. أظهر الحرمان من اللوسين تأثيرات خفيفة على خلايا سرطان الثدي البشرية [10] ، والتي قد تكون بسبب وفرتها الاستثنائية في البروتينات البشرية.مشتق جديد من DON ، JHU083 ، منع استقلاب الجلوتامين في TME وحفز إعادة البرمجة الأيضية للخلايا التائية المستجيبة التي اعتمدت على الأسيتات للتغلب على التهرب المناعي للورم [12]. يمكن أن يقلل تقييد الهليون من انتشار سرطان الثدي دون التأثير على نمو الورم الرئيسي [13]. أظهر تقييد الميثيونين وحده تأثيرات خفيفة على تكاثر الخلايا السرطانية ، لكنه عزز حساسية الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي والإشعاعي [14]. حول الاستراتيجية الموصى بها لتقييد اللايسين ، كان هناك القليل من المعلومات والدراسة لدعم أو التحقق من إمكاناته في علاج السرطان بحلول هذا الوقت ، لذلك كان من المتوقع أن تزدهر الأعمال المتعلقة بتأثيرات تقييد اللايسين على أنواع السرطان المختلفة في المستقبل القريب.


استنتاج

إن إثراء القيمة الغذائية لحبوب الأرز ضروري للغاية للحد من سوء التغذية في البلدان النامية في عصر ما بعد الثورة الخضراء. سيساعد الاكتساب الحالي في المعرفة حول الجينات ذات الصلة بالقيمة الغذائية و QTLs في تطوير الأنماط الجينية المرغوبة للبشرية. سيساعد توافر الواسمات الجينية والأداة المتقدمة المربين على تجميع أليلات معينة من الجينات المعروفة بأنها تلعب دورًا في سمات جودة الحبوب الغذائية في الأرز. في السنوات الأخيرة ، تم تحقيق إنجازات كبيرة في الدراسات الوراثية على بروتين الحبوب ومحتوى الأحماض الأمينية والفيتامينات والمعادن وقيمة مؤشر نسبة السكر في الدم ومركبات الفينول والفلافينويد وحمض الفيتيك والزنك والحديد جنبًا إلى جنب مع QTLs المرتبطة بهذه الصفات ولكنها تحتاج إلى المزيد البحث عن الخصائص العلاجية والمعالجة. يعطي الإصدار الأخير من أصناف الأرز الغنية بالبروتين والزنك في الهند ملاحظة إيجابية بشأن التحرك التدريجي في برنامج تحسين المحاصيل في الأرز. سيعزز النهج المعدّل وراثيًا بشكل أكبر لإثراء تغذية الحبوب إلى المستوى المطلوب بسرعة. قد يؤدي التطور الأخير لتقنيات الجينوم إلى زيادة تحسين الجودة الغذائية للأرز عندما يسير جنبًا إلى جنب مع برنامج التربية.


استنتاج

يشير عمل الدكتور فلاديمير خافينسون وباحثين آخرين ، مقرهم في روسيا وأوكرانيا بشكل أساسي ، إلى أن عقار epitalon له وعد كبير كدواء مضاد للشيخوخة. يتعلق هذا الوعد بقدرة epitalon على التأثير في التعبير الجيني ، وإطالة طول التيلومير ، والتأثيرات الفسيولوجية المثيرة الأخرى التي لها ما يسميه الخبراء نتائج "geroprotective".

لم يتم إجراء سوى القليل من الأبحاث على epitalon من قبل باحثين ليس لديهم علاقات مع المؤسسات الروسية ، لذلك قد يكون من السابق لأوانه الإدلاء ببيانات محددة حول Epitalon ، لكن النتائج حتى الآن تعطي بالتأكيد مبررًا لمزيد من التحقيق.

هناك تركيبة مضادة للشيخوخة أثبتت فعاليتها ، ويمكنك الحصول عليها هنا اليوم. تعزز الحياة الوظيفة الجسدية وقوة العضلات ، وتحسن خصائص الدهون في الدم ، وتدعم صحة القلب والأوعية الدموية.



تعليقات:

  1. Wiley

    الرسالة الجميلة

  2. Sachin

    أتفق معها تماما. في هذا لا شيء هناك فكرة جيدة. جاهز لدعمك.

  3. Jacot

    إنها الشرطية المعتادة

  4. Milkree

    كل شيء ، سأتزوج في 15 نوفمبر. تهانينا! الآن نادرا ما آتي إليك.



اكتب رسالة